203326. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-bisz(3,5-dioxo-piperazin-1-il)-propán előállítására
HU 203326B A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű vegyüld előállítására. Közelebbről a találmány tárgya új eljárás az (S)(+)-l,2-bisz(3,5-dioxo-piperazin-l-il)-propán és (R)(-)-l,2-bisz(3,5-dioxo-piperazin-l-il)-propán előállítására. Az (S)(+)-l,2-bisz(3,5-dioxo-piperazin-l-U)propánt a 3 941790. és a 4 275 063. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. Ez a vegyület tumorok és a rák más formái ellen hatásosak, egyéb rákellenes hatóanyagokkal kombinálva szinergikus hatású. Különösen hatásosnak bizonyult szarkóma, limfoszarkóma és leukémia ellen, és különösen hatásos Adriamycinnel kombinált alkalmazásban. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására különféle eljárások ismertek. A fenti szabadalmakban két eljárást ismertetnek. Az egyik szerint (S)- 1,2-diamino-propánt reagáltatnak klór-ecetsawal, így (S)-l,2-diamino-propán-tetraecetsavat nyernek. A tetraecetsavat nitrogéngáz atmoszférában emelt hőmérsékleten formamiddal reagáltatva nyerik az (I) képletű vegyületet. A második eljárás szerint a tetraecetsavat az előzőekben leírt módon állítják elő, majd ezt ammóniával reagáltatják és gyűrűzárással alakítják ki a terméket. A 978 724. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban egy másik eljárást ismertetnek a tetraecetsav előállítására, ezen eljárás szerint a diaminokat formaldehiddel és bidrogén-cianiddal reagáltatják, majd az így kapott tetranitrilt elszappanosítják. A 2 461 519. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Bersworth és munkatársai az 1,2- diamino-propán-tetraecetsav előállítására 1,2-diamino-propánnak formaldehiddel és nátrium-cianiddal lúgos pH-n való reagáltatását javasolják. Ezek az eljárások nem kielégítőek. A fenti 3 941 790. sz. szabadalom szerinti módszerben a diaminnal és klór-ecetsawal való regáltatás hosszú időt vesz igénybe, és a tetraecetsav elválasztása nehéz, és a kapott diamino-propán-tetraecetsavat ammóniával kell reagáltatni. A hozamok viszonylag alacsonyak. A fenti második módszer sem biztosít megfelelő hozamot. Lin, Y. T. és mtsai [Radiopharm. 12 (4) 592 (1976)] megkísérelték az 1,2-propán-diamin-tetraecetsav formaldehid és nátrium-cianid alkalmazásával való előállítását. Ez a kísérlet nem járt sikerrel. Az 1 967 027 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek, amelynek során tetrakarbamoil-származékból kiindulva állítanak elő (I) képletű vegyületet. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy viszonylag magas reakcióhőmérséklet és reakcióidő szükséges a jó hozam eléréséhez. A 165 °C hőmérsékleten 20 óra alatt mintegy 80%-os hozamot érnek el, de rövidebb reakcióidő és/vagy alacsonyabb hőmérséklet esetén a hozam csökken, pl. 2,5 óra reakcióidő mellett már csak 60%. Külön kényelmetlenséget jelent, hogy a 165 °C hőmérsékletet már nem lehet gőzzel biztosítani, csak olajfürdővel. Hátránya még az eljárásnak az is, hogy a köztitermékként szereplő diamino-propán-tetraecetsavat diamin és klór-ecetsav reagáltatásával állítják elő, ez igen időigényes, egy hétig is eltartó reakció, és a tetraecetsav elkülöníté1 se is nehéz. A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű vegyület előállítására. A három lépéses eljárás magasabb hozamot biztosít és rövidebb reakcióidőt igényel, mint az ismert eljárások, ezen túlmenően nem szükséges a köztitermékek eltávolítása sem. A találmány az (S)(+)-1,2-bisz(3,5-dioxo-piperazin-1 -il)-propán és az (R)(-)-1,2-bisz(3,5-dioxo-piperazin-1 -il)-propán előállítására vonatkozik. A találmány szerint (II) képletű diamint reagáltatunk formaldehiddel és alkálifém-cianiddal 0 és 2 közötti pH tartományban, majd a kapott (Dl) képletü tetranitrilt hidratáljuk, savaddíciós sóvá alakítjuk, így a (IV) általános képletű tetraamid-savaddíciós sót nyerjük — a képletben X jelentése savanion, például fluorid, klorid, bromid vagy szulfát, előnyösen ldorid —, majd a kapott tetraamid savaddíciós sóból tionilkloriddal és metilénkloriddal történő vízmentesítés után gyűrűzárás révén állítjuk elő az (I) képletű vegyületet. A találmány szerint a (H) képletű aminból vagy savaddíciós sójából, például hidrogén-kloridjából, hidrogén-bromidjából vagy tartarátjából vizes oldatot készítünk, és az oldatot formaldehiddel elegyítjük, majd sawal, például kénsawal beállítjuk az oldat pH-ját. Azt találtuk, hogy a nitrilezési reakció pH-ja meghatározó. A reakció során a pH-nak 0 és 2 közöttinek kell lennie. Magasabb pH érték esetén a hozam gyenge. A fenti elegyhez a pH értékét 0 és 2 között tartva lassan nátrium-cianid-oldatot vagy más alkálifém-cianid, például kálium-cianid oldatát adjuk hozzá. A formaldehidet általában a sztöchiometrikusan szükséges mennyiséghez képest feleslegben adagoljuk. Például 1 mól diaminra 4,25 mól formaldehidet adunk. A reagensek koncentrációja nem meghatározó. A reagál tatást az optimális hozam elérése érdekében előnyösen 35-40 °C hőmérsékleten végezzük. A reakció körülményeitől, köztük a koncentrációtól és az elérni kívánt hozamtól függően a reagáltatás néhány óra időtartamot vehet igénybe. A tetranitril könnyen kinyerhető metilén-dikloriddal való extrahálással. A tetranitrilnck a megfelelő tetraamiddá való átalakítását könnyen elvégezhetjük oly módon, hogy a tetranitril oldatát, például metilén-dikloridos oldatát savoldathoz csepegtetjük. Megfelelő savak például az ásványi savak, köztük a hidrogén-ldorid, hidrogén-bromid, hidrogén-fluorid és kénsav 30- 90% koncentrációtartományban. A savoldatot előnyösen 0 °C hőmérsékletre hűtjük, mielőtt a tetranitrü adagolást megkezdenénk. A nitril-adagolás befejezése után a hőmérsékletet fokozatosan hagyjuk 20 °C értékre emelkedni. Az oldathoz a tetraamidot nem oldó oldószert, például acetont vagy etanolt adunk, hogy a tetraamidot kicsapjuk az oldatból. Azt találtuk, hogy ha a tetraamidból a vizet nem távolítjuk el, a céltermék hozama csökken, különösen akkor csökken, ha a gyűrűzárási reakciót alacsonyabb hőmérsékleten, például 140-145 *C hőmérsékleten végezzük. A víz eltávolításának, és ez2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
