203325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyetesített kinazolin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203325B Res. Commun. 40,880/1970/). Az (I) általános képletű vegyületeket dimetilszulfoxidban oldjuk, amely a legnagyobb használt koncentrációban sem befolyásolta a K+-stimulált ATPáz aktivitást. Az (I) általános képletű vegyületek legmagasabb koncentrációjának hatását standard mennyiségű szervetlen foszfát visszanyerésére is meghatározzuk. (iii) Eredmények A példák vegyületeinek IC50 értéke a 0,02- 30 |xM tartományba esik. B. Patkány: Gyomorlumen perfúzió (pentagasztrin-stimulált gyomorsavkiválasztás) Ghosh és Schild (Brit. J. Pharmacol. 13, 54 /1958/) módosított eljárását használva a következő példák vegyületei 10 pmól/kg i.v. alkalmazás után gátolják a pentagasztrin-stimulált gyomorsavkiválasztást, a következő táblázat adatai szerint. 21 Vegyület Patkány gyomorsavkiválasztás gátlási %, 10 pmól/kg 1 60 2 25 3 16 4 37 5 37 6 48 7 20 8 17 11 28 13 20 15 31 16 31 18 12 20 72 21 27 22 27 24 97 25 24 26 79 27 71 29 13 30 23 31 8 32 96 A példa Orális alkalmazáshoz 9 mm átmérőjű tablettákat állítunk elő: mg/tabletta (I) általános képletű vegyület 100 Laktóz 153 Keményítő 33 Crospovidone 12 Mikrokristályos cellulóz 30 Magnézium-sztearát 2 330 mg B. példa Párénterális alkalmazáshoz injekciókészítményt állítunk elő: 20. példa vegyülete 0,50% (tömeg/térf.) 1M citromsav 50% (térfVtérf.) Nátrium-hidroxid (szükség szerint) pH 3,2-ig Víz (injekcióhoz) 100 ml-ig A 20. példa vegyületét feloldjuk a citromsavban és a pH-t a nátrium-hidroxid-oldattal lassan 3,2-re állítjuk be. Az oldatot ezután vízzel 100 ml-re egészítjük ki, szűréssel sterilezzük és megfelelő méretű ampullákba és fiolákba töltjük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek—ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző éspedig hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1- 4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R*-R4 szubsztituensek közül legalább három hidrogénatomot jelent, továbbá R2 és R3 nem lehet 1-4 szénatomos ajkoxicsoport; R , R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-vagy -(CH2)n-Ar általános képletű csoport, ahol Ar jelentése adott esetben halogénatommal, 1 -6 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport és n értéke 0,1,2,3 vagy 4, vagy R\ R° illetve R7 és R8 a kapcsolódó nitrogénatommal pirrolidino-, piperidino-vagy morfolinocsoportot képez — és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal a feltétellel, hogy az R , R , R7 és R8 szubsztituensek közül legalább az egyik - (CH2)n-Ar általános képletű csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R*-Rgjelentése a fenti, azzal a különbséggel, hogy R-R8 jelentésében a hidroxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport adott esetben védett formában van jelen, és X eey aminnal kiszorítható csoportot jelent — egy RTt/Fffl általános képletű aminnal reagál tatunk, ahol R7 és R8 jelentése a fenti, és adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy b) egy (III) álalános képletű vegyületet — ahol R*-R valamint R7 és R8 jelentése a fenti és egy RdRdNH általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R3 és Rö jelentése a fenti, és- kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót állítunk elő. (Elsőbbsége: 1988.12.02.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános l^pletü vegyületek előállítására, ahol R -R4 hidrogénatomot, R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent és a többi szubsztituens az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.12.02.) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általá-22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
