203317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inozóz-származékok előállítására
HU 203317B Az R -NM2 képlettel jellemzett primer aminok közé tartoznak az adott esetben szubsztituált hidroxilcsoportot tartalmazó aciklusos alkilaminok, például etanol-amin, 3-amino-1 -propanol, 2-amino-l - propanol, 2-amino-l,3-propán-diol, l-amino-2- propanol, 2-amino-3-hidroxi-l-butanol, trisz(hidroxi-metil)-amino-metán, 2-amino-2-metü-l ,3- propán-diol, 2-amino-2-metil-l-propanol, 2-amino-3-metil-l-butanol, 3-amino-l,2-propándiol, 4- amino-l,2-bután-diol, 2-amino-l-butanol, 2-amino-l,4-bután-diol, 2-amino-l,5-pentán-diol, 5- amino-1-pentanol, 6-amino-l-hexánok metilamin, etil-amin, propil-amin, butil-amin. A vegyületek hidroxilcsoportjai védettek lehetnek. A ,A”val jelzett aminmaradékok példaképpen valamennyi aminmaradékot megnevezhetünk, azaz R2, melyeket az R-NH2 képletű primer aminokra fent felsoroltunk. R2 és Z jelentésében adott esetben védett hidroxilcsoportok lehetnek rövidszénláncú, azaz 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, például metoxi-, etoxi-, tritiloxi-, valamint aralkiloxi-, például benziloxicsoport. A (II) általános képletű A helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet, azaz (7”) képletű vegyületet előállíthatjuk a (11*) képletű vegyületekből, ahol A jelentése általában aminovédőcsoport is lehet, például benzilcsoport, parametoxi-benzilcsoport, 3,4- dimetoxi-benzilcsoport és di(parametoxi-fenil)metilcsoport, az aminovédőcsoport eltávolításával, például katalitikus redukcióval végzett hidrogenolízissel, vagy fémnátrium segítségével folyékony ammóniában vagy savval reagáltatva, például koncentrált kénsav és trifluor-ecetsav, ecetsav, trifluorecetsav-anhidrid vagy hangyasav alkalmazásával. Ha a (II) általános képletű vegyületben a hidroxilcsoport védve van, akkor a hidroxilvédőcsoportot önmagában ismert módon távolíthatjuk el. Az acetál-típusú védőcsoportok lehetnek például ciklohexilidéncsoport, izopropilidéncsoport, benzilidéncsoport, az éter-típusú védőcsoportok, melyek savval távolíthatók el, lehetnek tritilcsoport és tetrahidropiranilcsoport, ezeket savas hidrolízissel távolíthatjuk el, például sósavval, ecetsavval, trifluorecetsawal, p-toluol-szulfonsawal és szulfolán-típusú ioncserélő gyantával. Az acil-típusú védőcsoportok, például az acetilcsoport és benzoilcsoport, lúgos hidrolízissel, például ammóniával, nátriumhidroxiddal, bárium-hidroxiddal és nátrium-metoxiddal távolíthatók el; a benziléter-típusú védőcsoportok, például benzilcsoport és p-metoxi-benzilcsoport katalitikus redukciós hidrogenolízissel vagy fémnátriummal folyékony ammóniában végzett reduktív hasítással távolíthatók el. # Az (5’), (6;), (7’), (8’), (10’), a”’). (6”) és (8”) általános képletű pszeudocukor-származékokat önmagában ismert módszerrel izolálhatjuk és tisztíthatjuk, például bepárlással, csökkentett nyomáson végzett bepárlással, szűréssel, centrifugálással, szárítással, fagyasztva szárítással, abszorpcióval, deszorpcióval és a különböző oldószerek eltérő oldékonyságának kihasználásával, például oldószeres extrakcióval, megosztással, kicsapással, kristályosítással, átkristályosítással, valamint kromatográfiásan, például ioncserélő gyantát, aktív sze15 net, nagyporozitású polimert, sephadexet, sephadex ioncserélőt, cellulózt, ioncserélő cellulózt, szilikagélt vagy alumínium-oxidot alkalmazva kromatográfiásan. A valiolamint és N-szubsztituált származékait, különösen a vaiiolamin-N-szubsztituált-származékait, például N-[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil]valiolamint, hatásos a-glükozidás gátló hatásánál fogva a szénhidrátok metabolizmusának elnyomására használjuk, továbbá megelőzhetik a vércukorszint emelkedését, hasznosak lehetnek a hipeglikémia és különböző hiperglikémiának betudott betegségek, például diabétesz, elhízás és hiperlipémia kezelésében és a tünetek megelőzésében. Az (I) általános képletű találmány szerint előállított pszeudocukor-származékok fontos kiindulási anyagok a valiolamin és az N-szubsztituált származékai előállításához, és előállíthatok D-glükózból vagy D-glülono-6-laktonból, melyeket kevés költséggel állíthatunk elő és könnyen D-glükózból 1-C(dihalogén-metil)-D-glükopiranóz-származékon (2’ általános képlet), valamint a (2’”) általános képletű l-C-[cisz((rövidszénláncú alkil)-tio)-metil]-D- glükopiranóz-származékon vagy 1 -C-(l ,3-ditián-2- il)-D-glükopiranóz-származékon keresztül. Az (I) általános képletű vegyületek hasznosak a valiolamin és N-szubsztituált származékai előállításához, és különösen ha az N-szubsztituált valiolamin-származék szintézise során az N-szubsztituenst képező kiindulási anyag könnyen hozzáférhető aminovegyületként, akkor a kívánt terméket könynyebben szintetizálhatjuk az (I) általános képletű vegyületből, mint intermedierből, minthogyha valiolamint használunk. A találmány további részleteit a következő referenciapéldákon és példákon illusztráljuk. A példákban az oldószer-elegyek arányát térfogat/térfogat arányban fejezzük ki, az H-NMR spektrumokat tetrametil-ciánnal regisztráltuk, mint külső standardot Ü20-ban és belső standardként CDCb-ban, Varian XL-100A spektrométert (100 MHz) és/vagy Bruker AC-300 spektrométert (300 MHZ) használunk. 1. referencia példa 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1 -C-(l ,3-ditián-2-il)-D -glükopiranóz (azaz 3,4,5,7-tetra-O-benzü-D-glüko-2-heptozulóz-(2,6)-l,l-(trimetilén-ditio-acetál) 2,4 g 1,3-ditiánt feloldunk 60 ml tetrahidrofuránban és hozzáadunk 1,6 mólos 12,5 ml n-butil-lítium n-hexános oldatot csepegtetve argon áramban, hűtés közben -60-(-70) °C-on, majd -20 -(-30) °C- on 2,5 óra hosszat keverjük. Az elegyet ismét lehűtjük -70 - (-75) °C-ra és hozzáadunk 5,4 g 2,3,4,6- tetra-O-benzil-D-glükono-8-laktont 15 ml tetrahidrofuránban feloldva csepegtetve és ugyanilyen hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az elegyhez 10 tömeg/térfogat%-os 100 ml ammónium-klorid oldatot adagolunk és a kapott olajos anyagot 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot 2n sósavval és telített hidrogén-karbonét oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 250 ml szilikagél oszlopon kromatogralő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
