203312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített ciklopentanon-ciklohexanon-származékok előállítására
HU203312B 1 2 A találmány tárgya új eljárás a (TV) általános képletű helyettesített ciklopentanon- és ciklohexanon-származékok előállítására; ebben a képletben X jelentése (a-OZ, ß-H), ahol Z jelentése t-butil-dimetil-szilil-csoport vagy tetrahidropiranü-csoport, U jelentése (a-H, ß-R5), ahol R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, Z20-(2-9 szénatomos)-alkenilcsoport, ahol Z2 jelentése t-butil-dimetil-szilil-, tetrahidro-piranil- vagy trietil-szilil-csoport, t-butil-dimetil-szilil-oxi-(2-8 szénatomos)-alkadienil-csoport, vagy t-butü-dimetü-szilil-oxi-(2-8 szénatomos)-alkinil-csoport; n jelentése 1 vagy 2. Ezek a vegyűletek előnyös kiindulási anyagok gyógyszerként alkalmazható, valamint a mezőgazdaságban felhasználható vegyűletek, így elsősorban az ismert gyógyhatású prosztaglandinok előállítására. A prosztaglandinok előállítására már ismert néhány módszer. Egyikük szerint a prosztaglandin E-t a béta-helyzetben helyettesítetlen ciklopentenonszármazékból, az ún. kétkomponensű reakcióval állítják elő az [A] reakcióvázlat szerint [M J. Weiss, Journal of Organic Chemistry, 44, 1439 (1979)], a képletekben THP tetrahidropiranilcsoportot, Me metilcsoportot és a Ph fenilcsoportot jelent. Ismeretes néhány módszer olyan közbenső termékek előállítására, amelyek ilyen, béta-helyzetben helyettesítetlen ciklopenténszármazékokká alakíthatók át ("Prostaglandins and related physiologically active substances”, 89-92,1981, Terashima, Sakai and Yamamoto). Ezek az eljárások azonban ipari alkalmazás esetén több szempontból hátrányosak. A többi, prosztaglandinok előállítására alkalmas ismert eljárás között szerepel a prosztaglandin F2alfa [B] reakcióvázlat szerinti kapcsolt addíciós reakcióval történő előállítása (G. Stark és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 97,4745,6250 /1975/). A fentebb említett eljárással a prosztaglandin F2alfa a (TVa’) képletű vegyületből nagy hozammal állítható elő. Emellett, az alfa-lánc kívánság szerint cserélhető, ha a kapcsolt addíció reagensét jól választjuk meg. A (TVa’) képletű vegyület ismert előállítási eljárásának hátránya, hogy a hozam alacsony, a szintézishez alkalmazott reagens költséges, és a kapott (TVa’) képletű vegyület általában nem optikailag aktív, hanem racém módosulat. így dr. Morton és munkatársai (J. Org. Chem., 43, 2102 /1978/) mbróm-fenol t-butil-dimetil-szilil-éteréből kiindulva 16 reakciólépésben, A. P. Kozikowsky és munkatársai (J. Org. Chem. 49,2301/1984/) 3-(fenil-metoxi)propanolból és ugyancsak 16 reakciólépésben jutnak el a (IV) általános képletű vegyületekhez; B. Stork és munkatársai két különböző eljárást írtak le (J. Am. Chem. Soc., 97, 4745 /1975/ és 97, 6260 /1975/) a (TV) általános képletű vegyűletek előállítására; az első eljárással ciklopentadién-oxidból és okt-l-in-3-ol 2-etoxi-etil-éteréből kiindulva nyolc, részben gyenge hozamú reakciólépésben, a másikban ciklopentadiénből és kumü-hidroperoxidból kiindulva szintén nyolc reakciólépésben kapnak egy a (TV) általános képletnek megfelelő racém vegyületet, legfeljebb 50-60%-os hozammal. Ezért szükség 5 van ipari szempontból előnyös prosztaglandin előállítási eljárásra. A találmány kidolgozása a fentiek szem előtt tartásával történt. Ennek megfelelően a találmány célja olyan új helyettesített ciklopentanon- és ciklohe- 10 xanonszármazékok előállítási eljárásának kidolgozása, amelyek ipari szempontból előnyös módon alakíthatók prosztaglandinokká. A fenti cél megvalósítása érdekében számos kísérletet végeztünk, amelyek eredményeként azt ta- 15 láltuk,hogya [C] reakcióvázlat szerinti vegyűletek a prosztaglandinok szintézisének közbenső termékeiként használhatók. A [C] reakcióvázlat képleteiben a helyettesítők jelentése a következő: 20 R2 helyettesítetlen vagy helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, alkenücsoporí, alkinilcsoport, alkil-tio-csoport, alkil-amino-csoport, alkilszilil-csoport, alkil-ón-csoport vagy cianocsoport, R3 és R4 mindegyike helyettesítetlen vagy he- 25 lyettesített 1-10 szénatomos alkücsoport; helyettesítetlen vagy helyettesített fenilcsoport; és Ryés R4 lehet azonos vagy különböző, R5 helyettesítetlen vagy helyettesített 1-15 szénatomos alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alki- 30 nilcsoport M1 és M2 mindegyike Li, Na, K, Mg, Ca, Ti, Zr, Ni, Cu, Zn, A1 és Sn fém vagy üyen fémet tartalmazó csoport, X (alfa-OZ, béta-H), 35 Y (alfa-OZ’, béta-H), Z és Z’ mindegyike hidrogénatom vagy egy hidroxil-védőcsoport, és Z és Z’ lehet azonos vagy különböző, W -CH2, (alfa-CH2-OH, béta-H), (alfa-H, béta- 40 CH2-OH), V (alfa-CH2-OH. béta-H), (alfa-H, béta-Ofe- OH), U (alfa-H, béta-R3), n- 1 vagy 2. 45 Az eljárás első lépésében az (V) általános képletű vegyület hipohalogenit vagy halogéngáz és bázis segítségével előidézett ciklizációjakor (I) általános képletű új vegyületet kapunk ([d] reakcióvázlat), amelyet ezután az új (Ha) általános képletű vegyüle- 50 tekké, majd ezeket a (Hb) általános képletű vegyületekké ([E] reakcióvázlat) alakíthatjuk. Pontosabban meghatározva, az (I) általános képletű új vegyületet hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénezve és hidrolizálva a (Ila) általános 55 képletű új vegyülethez jutunk, és e vegyületet bázis jelenlétében szulfonilezve, majd deszulfonálva, a (Hb) általános képletű új vegyületet kapjuk. Azt is megállapítottuk, hogy a (Hb) általános képletű új vegyületből a (Illa) általános képletű új ve- 60 gyület képződik az új (ílb) általános képletű vegyület és a (VII) általános képletű vegyület reakciója során. A (Illa) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az új, (Ha) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében szulfonüezzük, majd de- 65 szulfonáljuk, és (VII) általános képletű vegyülettel 2
