203309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen alkohol-származékok előállítására
HU 203309B lítása 9.0 g (Z)-2-fluor-krotonsav-etil-észtert feloldunk 60 ml szén-tetrakloridban, majd az oldathoz 13,5 g N-bróm-szukcinimidet és 10 mg benzoil-peroxidot adunk, A reakcióelegyet hat órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szüikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etü-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 8,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (CDCb) 8 1.36(1,3H, J-9Hz) 5,0,4,15 (dd, 2H, J-9Hz, 2Hz) 4,35 (q, 2H,J-8Hz) 6-6,8 (dt,lH,J-9Hz,30Hz) 3. példa (Z)-4-bróm-2-fluor-krotil-aldehid előállítása 3.0 g (Z)-4-bróm-2-fluor-krotonsav-etil-észtert feloldunk 30 ml diklór-meténban, majd az oldathoz n-hexánban oldott diizobutil-alumínium-halogenidet (a diizobutil-alumínium-halogenid moláris mennyisége 1,3-szerese az észternek) csepegtetünk, mialatt az oldat hőmérsékletét -60 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet a beadagolás után ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig kevertetjük, majd 10 tömeg%-os hűtött hidrogén-klorid-oldatba öntjük. A diklór-meténos fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A diklórmetános fázisokat egyesítjük, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot ezután vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajos anyag formájában. NMR-spektrum (CDCb) 6 4,1-4,3 (m,2H) 5,9; 6,4 (dt, lH,J-8Hz,30Hz) 9,13; 9,44 (d, lH,J-20Hz) 4. példa (Z)-3-hidroxi-4-fluor-4-oktén-l,7-diin előállítása 2,5 g (Z)-4-bróm-2-fluor-krotil-aldehidet feloldunk 20 ml száraz tetrahidrofuránban, majd az oldathoz tetrahidrofuránban oldott acetil-magnézium-bromidot (az acetilén-magnézium-bromid moláris mennyisége négyszerese az aldehidének) csepegtetünk, miközben az oldat hőmérsékletét 0 ’Cion tartjuk. A beadagolás után a reakcióelegyet 12 órán át 20 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd 200 mg réz(II)-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután hat órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd jéggel hűtött 100 ml híg sósavoldatba öntjük. A rewakcióelegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az etil-acetátos réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluálószerként nhexán és etü-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olajos anyag formájában. tid(’C): 1.4769 (23,0 ’C)8 NMR-spektrum (CDCb) 3 2,03 (t, 1H.J-3HZ) 2,65 (d, lH,J-2Hz) 3,1 (m,2H) 3.8- 5.0 (bd, 1H) 5,05; 5.6 (dt, 1H, J-8Hz, 32Hz) 5. példa (Z)-3-hidroxi-4-fluor-4-heptén-l-in előállítása 13.0 g (Z)-2-fluor-2-pentenalt feloldunk 30 ml száraz tetrahidrofuránban, majd az oldathoz acetilén-magnézium-bromidot (az acetüén-magnéziumbromid moláris mennyisége 1,5-szerese az aldehidének) csepegtetünk, miközben az oldat hőmérsékletét jeges hűtéssel 10 *C alatt tartjuk. A reakcióelegyet a beadagolás után jeges hűtés közben 30 percen át kevertetjük, majd 20 °C hőmérsékleten egy órán át. A reakció-oldatot ezután jéggel hűtött 5 tömeg%-os híg sósavoldatba öntjük, majd etü-acetáttal extraháljuk. Az etü-acetátos fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton víztelenítjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. 9,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olajos anyag formájában. Forráspontja: 85-92 'C/4 kPa, NMR-spektrum (CDCb) 8 1.00 (t, 3H,J«8Hz) 1.8- 2,2(m,2H) 3,56 (d, 1H, 2,5 Hz) 4,8; 5,4 (dt, 1H, J-8Hz, 36 Hz) 4,7; 4,9 (dd, 1H, J-2,5Hz, 12Hz) 6. példa (-)-(Z)-3-hidroxi-4-fluor-4-heptén-l-in előállítása 1.0 g (± )-(Z)-3-hidroxM-fluor-4-heptén-1 -in-t és 1,4 g (lR)-cisz-3,3-dimetil-2-(dihidroxi-metü)ciklopropánkarbolaktont 50 ml benzolban feloldunk, majd az oldathoz 20 mg p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 12 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd a vizet elválasztjuk. Az oldatot ezután 2 tömeg%-os vizes kálium-karobnát-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A maradék olajos anyagot preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel szétválasztjuk (kifejlesztés háromszor, 8 darab Merck Kieselgel Art. 13792 lemezt használva eluálószerként n-hexán és dietil-éter 4:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva). A két diasztereomer két foltot ad. A kisebb Rf értékhez tartozó foltot eltávolítjuk a lemezről, majd etil-acetáttal eluáljuk. Az így kapott oldatot bepároljuk. 510 mg 2-[(4-fluor-4-heptán-l-in-3-il-oxi)hidroxi-metil]-3,3-dimetil-cikIopropánkarbolakt ont kapunk olajos anyag formájában. Az olajhoz 10 ml metanolt és 10 mg p-toluolszulfonsavat adunk, majd a reakcióelegyet 10 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a metanolt kidesztilláljuk és a maradék olajos anyagot szilikagéilel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etü-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 235 mg (-)-(Z)-3- hidroxM-fluor-4-heptén-1 -in-t kapunk. [ct]23D - -34,4* (C - 0,57, kloroform) Az ilymódon előállított alkoholt 2-metoxi-metU- fenil-ecetsawal észterré alakítjuk. Nagynyomású 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
