203283. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként dibenzazepinon-származékokat tartalmazó, akut és krónikus, obstruktív légzőszervi bántalmak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203283B keverékével készített forró oldatába csepegtetjük. Ebből az oldatból lehűtékor egy diasztereomer kininsó kristályosodik ki, amely a (+)-formát 70:30 arányban dúsítva tartalmazza. A kininsót leszívatjuk, és ugyancsak 4:1 térfogatarányú metanol-etanol oldószerkeverékből még hatszor átkristályosítjuk. Az összesen hét átkristályosítás után 24 g kininsót kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 195 'C, ez a só a (+)-5,ll-dihidro-ll-[6H- dibenz[b,e]azepin-6-on]-karbonsavat optikailag tiszta formában tartalmazza. A szabad (+)-karbonsav előállítása céljából 1,0 g (1,7 mmól) kininsót 30 ml vízben szuszpendálunk és hígított sósavval megsavanyítjuk. Az így kapott csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 30 °C-on szárítjuk. Az optikailag tiszta (+)-karbonsav olvadáspontja 250-251 ”C. 2. példa A (+)-5,11 -dihidro-11 -[6H-d ibenz[b,e]azepin- 6-on]-karbonsav-kininsó közvetlen reagáltalása a (+)-5,l 1-dihidro-l l-[[(l-metil-4-piperidinil)-ami no]-karbonü]-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on előállítására 11,4 g (0,02 mól) (+)-5,l 1-dihidro-l l-[6H-dibenz[b,e]azepin-6-on]-karbonsav-kininsót 1000 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 2,0 g (0,02 mól) 4-metil-morfolinnal reagáltatunk. A reakciókeveréket -40 “C-ra lehűtjük és 5,4 g (0,04 mól) klór-hangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá. Az elegyet a fenti hőmérsékleten még 30 percig keverjük, ezután a reakciókeverékhez csepegtetjük 5.04 g (0,044 mól) 4-amino-l-metil-piperidin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet hűtés közben még egy órán át keverjük, és további 2 órán át állni hagyjuk. A reakciókeveréket 40 °C-on rotációs bepárlóban koncentráljuk. Az így kapott maradékot metilén-dikloridban feloldjuk, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, így habszerű anyagot kapunk, amit etil-acetáttal eldörzsölve kristályosítunk. Színtelen terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 250-251 °C és optikai forgatóképessége [ar°D- +290,8 (c- 0,5, meanol). A kitermelés 2.0 g (28,6%). 3. példa A (+)-5,l 1-dihidro-l l-[6H-dibenz[b,ejazepin- 6-on]-karbonsav reagáltatása (+)-5,l 1-dihidro-l 1- [[(l-metil-4-piperidinil)-amino]-karbonil]-6H-di benz[b,e]azepin-6-on előállítására 3,9 g (0,015 mól) (+)-5,l 1-dihidro-l l-[6H-dibenz[b,e]azepin-6-on]-karbonsavat 300 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 1.5 g (0,015 mól) N-metil-morfolint adunk. Az elegyet -40 °C-ra lehűtjük és 40 ml tetrahidrofuránban oldott 2,04 g (0,015 mól) klór-hangyasav-izobutil-észtert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig a fenti hőmérsékleten keverjük, majd lassan hozzáadjuk 1,89 g (0,016 mól) 4-amino-l-metil-piperidin 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet még 1 órán át hűtés közben keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet rotációs bepárlóban 40 °C-on be7 pároljuk. Az így kapott terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így teljesen azonos a 2. példa szerint előállított termékkel. A kitermelés 2,3 g (38,2%). A kapott végtermék optikai tisztaságát nagynyomású folyadékkromatográfiával, királis hordozóanyagon ellenőriztük. Bebizonyosodott, hogy a (+)forma 99% felett és a (-)-enantiomer 1% alatt van. A következő példák a gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik. I. példa Tabletták 25 mg (+)-5,l 1-dihidro-l l-[[(l-metil- 4-piperidinil)-amino]-karbonil]-6H-dibenz[b,e]az epin-6-on hatóanyaggal Összetétel 1 tablettára: 8 hatóanyag 25,0 mg tejcukor 148,0 mg burgonyakeményítő 65,0 mg magnézium-sztearát 2,0 mg 240,0 mg Előállítási eljárás: burgonyakeményítőből melegítéssel 10%-os nyákot készítünk. A hatóanyagot, a tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt összekeverjük és a fenti nyákkal 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk. A granulátumot 45 "C-on megszárítjuk, a fenti szitán még egyszer átnyomjuk, a magnézium-sztearátot hozzákeverjük és a keverékből tablettákat préselünk.Egy tabletta tömege 240 mg, átmérője 9 mm. Drazsék 25 mg (+)-5,l 1-dihidro-ll-[[(l-metil-4-piperidinil)-amino]-karbonil]-6H-dibenz [b,eJazepirt~6-on hatóanyaggal Az I. példa szerint előállított tablettákat ismert eljárások szerint bevonattal látjuk el, amely lényegileg cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk. Egy drazsé tömege 300 mg. III. példa Ampullák 1 mg (+)-5,l 1-dihidro-l l-[[(l-metil- 4-piperidinil)-amino]-karbonü]-6H-dibenz[b,e]az epin-6-on-hidroklorid hatóanyaggal Összetétel 1 mg ampullára: hatóanyag 1,0 mg nátrium-klorid 8,0 mg desztillált víz 1 ml-re Előállítási eljárás: a hatóanyagot és a nátriumkloridot desztillált vízben feloldjuk és a megadott térfogatra feltöltjük. Az oldatot sterilen szűrjük és 1 ml-es ampullákba töltjük. A sterilizálást 120 ‘C- on 20 percig végezzük. IV. példa Kúpok 25 mg (+)-5,l 1-dihidro-l l-[[(l-metil-4- piperidinil)-amino]-karbonil]-6H-dibenz[b,e]azep in-6-on hatóanyaggal Összetétel 1 kúpra: hatóanyag 5,0 mg kúpmassza (pl. Witepsol W 45R) 1695,0 mg 1700,0 mg Előállítási eljárás, a finoman porított hatóanyagot a megolvasztott és 40 °C-ra lehűtött kúpmasszában szuszpendáljuk. A masszát 37 °C-on kissé előhűtött kúpformákba öntjük. Egy kúp tömege 1,7 g. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
