203282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7,8-dimetoxi-3-[3-{/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-metil-amino}-propil]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ont tartalmazó, szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására
HU 203282B A találmány tárgya szívelégtelenség kezelésére alkalmas új gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatóanyagként 7,8-dimetoxi-3-[3-{/2- (3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-metil-amino}-propil]-l, 3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ont tartalmaznak. Az EP-B- 0 065 229. számú szabadalmi leírásban ismertetik az (I) általános képletű vegyületeket — amely képletben A jelentése etiléncsoport, viniléncsoport, olyan - NH-CO- illetve -CH2-CO- csoport, amelyeknél a nitrogénatom, illetve a metiléncsoport szénatomja képezi a gyűrűrendszer 5-helyzetű atomját, vagy olyan -C(R7)-N- általános képletű csoport, amelyben a szénatom a gyűrűrendszer 5-helyzetű atomja, és amelyben R7 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport; és B jelentése metilén- vagy karbonilcsoport; vagy A jelentése -CO-CO- csoport, és B jelentése metiléncsoport; E jelentése adott esetben egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált etilén-, trimetilén- vagy tetrametiléncsoport, 2-helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált trimetiléncsoport, vagy 2- vagy 3- helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált tetrametiléncsoport; G jelentése adott esetben egy 1 -3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metilén- vagy etiléncsoport; Rl és R2 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidroxilcsoport, az alkil-részben 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, alkoxi- vagy fenil-alkoxicsoport, vagy egyikük hidrogénatom, vagy Rt és R2 együtt 1-2 szénatomos alkiléndioxicsoportot jelentenek; R3 és R4 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, trifluor-metil- vagy cianocsoport, vagy egyikük nitrocsoport, vagy R3 és R4 együtt 1 -2 szénatomos alkiléndioxicsoportot jelentenek; R5 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxil-, alkoxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkanoil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino- vagy bisz(alkoxi-karbonil)-aminocsoport, amelyekben az alkilrész 1-3 szénatomot tartalmaz vagy egy trifluormetilcsoporttal szubsztituált metil-amino- vagy etü-aminocsoport; és Ró jelentése hidrogénatom, az alkil-részben 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-alkil-, alkanoilvagy alkoxi-karbonilcsoport, vagy 3-5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport — és ezek savaddíciós sóit, főként szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóit, és megállapítják, hogy az ilyen (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal, például hosszantartó szívritmuscsökkentő hatással valamint a szív oxigénigényét csökkentő hatással rendelkeznek. Ezeket a vegyületeket olyan újfajta anyagokként fejlesztették ki, amelyek a szívritmust a szinuszcsomóra való közvetlen ráhatáson át csökkentik. Ezáltal az anyagok antiischémiás tulajdonságokkal is rendelkeznek, azaz a miokardiális energiafelhasználásnak a szívritmus lassulása miatti csökkenése 1 mellett a diasztole meghosszabbodása által egyidejűleg nő az oxigénkínálat. Farmakológiai kutatások szerint az anyagok nem bef olyásol ják sem az inotrópiát, sem a vérnyomást vagy az atrioventikuláris átvezetést. Állatkísérletekkel még egy továbi úgynevezett szívizomvédő (myokardioprotektív) hatás is kimutatható volt A szívizomvédő hatáson a szívizomzat iszkémia elleni védőhatása értendő, ami a terheléssel kiváltott szívizomzat iszkémia ellen a hatóanyagok elsősorban a szívfrekvencia csökkentő hatása révén létrejövő védőhatása. Megállapítottuk, hogy a fent ismertetett (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 7,8-dimetoxi-3-[3-{/2-(3,4-dirnetoxi-fenü)-etil/-metil-ami no}-propil]-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin- 2-on (UL-FS 49 CL) és fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói, elsősorban hidroldoridja felhasználható szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A szívgyengeség következtében kialakult elégtelen véráramoltató hatáson alapuló szívelégtelenség kezelésére való alkalmasság a hatóanyag specifikus vérnyomáscsökkentő hatásának következménye, és nincs okozati összefüggésben az ismert szívizomvédőhatással, A találmány tárgya tehát eljárás gyógyszerkészítmények előállítására oly módon, hogy az ismert eljárással előállított fenti hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. A hatóanyag előállítására szolgáló ismert eljárásokon a technika állásából ismert módszereket értjük, így az (I) általános képletű vegyületeknek az EP-B-0 065 229. számú leírásban ismertetett előállítási eljárását. A napi dózis naponta kétszer 0,015-0,2 mg/testtömeg kb, előnyösen 0,0175-0,175 mg/testömeg kb. A pontos adag nyilvánvalóan függ a paciens állapotától és a betegség megfelelő prognózisától, és az előbb megadott dózistól el is térhet. Gyógyászati felhasználásra a hatóanyagot szokásos galenusi segédanyagok, így például tejcukor, mamiit, nyerscukor, mikrokristályos cellulóz, magnézium-sztearát, polivinilpirrolidon, citromsav, borkősav, víz, víz/etanol, víz/glicerin, víz/szorbit, víz/polietilénglikol elegy, propilénglikol, (karboximetil)-cellulóz vagy zsírtartalmú anyagok, így kemény zsír vagy ezek alkalmas keverékeinek felhasználásával a szokásos készítményekké, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, szuszpenziókká, cseppekké, ampullákká, oldatokká vagy kúpokká kell feldolgozni. A vegyületek hatását a következőképpen állapítjuk meg. Az UL-FS 49 CL antianginás hatásának szívkoszorúér-megbetegedésben szenvedő pacienseken végzett kettős vak, placebokontrollált klinikai vizsgálata során egy vizsgálatba összesen összesen 60 pacienst vontunk be. A vizsgálat kezdetekor valamennyi paciens kezeletlen volt. Az első héten (a -7- től — 1. napig) mind a 60 paciens placebot kapott. Az ezt követő 4 hét során a 60 pacienst 3, egyenként 20 paciensből álló csoportba osztottuk. Az 1. csoport 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
