203279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás többrészes, szabályozott hatóanyagleadású perorális készítményekhez alkalmas granulátumok előállítására
Hü 203279B EUDRAGIT-RL vegyületet oldottunk fel 300 g metilén-kloridban. Ezt követően 7,5 g bekomletazon-17,21-dipropionátot oldottunk fel a fenti EUDRAGIT-RL oldatban, majd ezt az oldatot lassan (5 perc alatt) hozzáadtuk 180 g ACICEL PH 102-höz, percenként 60-as fordulatszámmal működő bolygókeverőberendezésben. A kész keveréket egy órán keresztül, 50 °C hőmérsékleten részlegesen megszárítottuk, 10-15%-os oldószertartalom eléréséig, majd ezt követően 1,0 mm-es nyílásokkal ellátott oszcilláló rostán engedtük keresztül. Ezután az így keletkezett granulátumot 50-60 °C hőmérsékleten tovább szárítottuk 12 órán keresztül, körülbelül 250 grammos tömegállandóság eléréséig. A granulátum 50 grammjának szabad térfogata 198 ml volt. Maradék reziduális etanol- és metilén-ldoridtartalma - GLC módszerrel meghatározva — 0,012% volt. A granulák részecskenagyságának megoszlását az alábbiakban ismertetjük: 7 Méretek Az összmennyiség százaléka 1000 7pon 2,6 1000-800 pan 21,3 800-600 pan 30,2 600-400 pan 26,0 400-200 pan 14,9 200 pan 5,0 Termikus analízis segítségével bebizonyítottuk, hogy a szilárd diszperzió anyaga különbözik attól az egyszerű, mechanikai úton előállított keveréktől, melyet a fentiekkel azonos beldometazon-17,21-dipropionát-kristály és EUDRAGIT-RS keverékéből koncentrációkból hozhatunk létre. Míg a keverék 210 °C hőmérsékleten mutatott határozott endoterm jelleget, mely jellegzetes a beklometazon- 17,21-dipropionátra, a sziláérd diszperziónak nem volt endoterm jellege 230 °C hőmérsékleten. A granulák beklometazon-17,21-dipropionáttartalma 2,75 tömegszázaléknak adódott, HPLC módszerrel meghatározva. 4. példa A 3. példában ismertetett granulák 222,5 grammnyi mennyiségéhez szétesést elősegítő adjuvánst adtunk, éspedig Kolloidon-CL-t és AVICEL PH 102-t, mindkettőt 12,5g-nyi mennyiségben. Tíz percen keresztül végzett keverést követően 2,5 g magnézium-sztearát kenőanyagot (síkosítószert) adtunk hozzá, és további két percen keresztül kevertük. Ezutána masszáét excenteres tablettázógépbe töltöttük, mely 7 mm átmérőjű, konkáv tablettákat állított elő. A tabletták szilárdsága (keménysége) 6- 7 Kp volt, a granulákká történő szétesés ideje 3-5 perc volt, 37 °C hőmérsékleten, 0,1 N HC1 oldatban. A tabletták tömege egyenként 117 mg volt és 3 mg beklometazon-17,2l-dipropionátot, valamint 26 mg EUDRAGIT-RL-t tartalmaztak. Az előállított tabletták szétesésének mértékét 300 ml pH- 7-es foszfátpuff er és 1 %-os cetomacrogoi 1000 keverékében vizsgáltuk, egy 400 ml-es csőröspohárban. A mágneses keverőberendezés sebessége 600 ford/perc volt. A közegből különböző időpontokban vett mintákból meghatároztuk a beklometazon-17,21-dipropionát mennyiségét. A mennyiségi meghatározásra a HPLC módszert használtuk, pH- 7-es foszfátpufferben és 1%-os cetomacrogol 1000-ben oldott 6 (ig/ml-es beklometazon-17,21-dipropionát standarddal szemben. Amint a 2. ábra mutatja, az eredmények nyilvánvalóan elhúzódó hatóanyagleadásra utalnak. 5. példa 75 g korlátozott hatóanyagleadást biztosító etilcellulózt és 75 g hidrogénezett ricinusolajat oldottunk fel 1175 g metilén-kloridban. Ezt követően 500 g 5-amino-szalicilsavat diszpergáltunk a fenti oldatban, majd ezt a diszperziót 2 perc alatt hozzáadtuk 450 g vízben oldhatatlan, porított cellulóz vivőanyaghoz, olyan bolygó-keverőberendezésben, mely percenként 60-as fordulatszáinmal működött. Ezt követően a kész keveréket 1,0 rara-cs nyílásokkal ellátott rostán engedtük keresztül. A keletkezett granulátumot ezután 12 órán át szárítottuk 50- 60 °C hőmérsékleten, tömegállandóság eléréséig. A fenti granulák szétesésének mértékét az USPXXI leírásának megfelelően vizsgáltuk, 37 "C hőmérsékleten, 100 ford/perc sebességgel működő keverőlapát segítségével, 555 mg granulátumot pH- 7,5-ös foszfátpuffer közeg 1000 ml-ébe helyeztük, melyhez azután 0,1% PLURONIC F68-at adtunk. Különböző — legfeljebb 12 óráig terjedő — időpontokban meghatároztuk 326nm-en az abszorpció mértékét, olyan spektrofotométer segítségével, mely folyamatos mintavizsgálatra alkalmas rendszerrel volt ellátva. Az 5-amino-szalicilsavtartalmat oly módon számítottuk ki, hogy felhasználtuk a meghatározáshoz a 0,1% PLURONIC F68-at tartalmazó, pH= 7,5-ös foszfátpufferben oldott, 260 pg/ml koncentrációjú 5-amino-szalicüsav standard abszorpciós értékét. Amint azt a 3. ábra mutatja, az eredmények nyüvánvalóan bizonyítják a granulákból történő elhúzódó hatóanyagleadást. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás többrészes, szabályozott hatóanyagleadású, a szilárd diszperzió elvén alapulú perorális gyógyszerkészítményekhez alkalmas granulátumok előállítására, melynek során biológiailag aktív hatóanyagot diszpergálunk savakkal szemben ellenálló, illetve korlátozott hatóanyagleadást biztosító anyagban, olvasztásos, oldásos, illetve olvasztásosoldásos módszerrel, azzal jellemezve, hogy a diszperziót — annak megszilárdulását megelőzően — vízben oldhatatlan cellulóz vivőanyagrészecskékkel keverjük össze, majd a keveréket ismert módon granuláljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granulátumok biológiailag aktív hatóanyagaként kortikoszteroidot alkalmazunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzed jellemezve, hogy kortikoszteroidként beldometazon-17,21-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ÓO 65 5
