203248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-D-fenil-tioxilozidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 248 B 2 0,92 g (2,1 x 10'3mól) l-0-[2-(6-ciano-naftü)]-2,3,4- tri-0-acetü-5-tio-ß-D-xilopiranozidb01 és 0,2 ml metanolos nátrium-metilát oldatból (8% nátrium [tömeg/térfogat]) 40 ml metanolban, amelyhez annyi tetrahidrofuránt adunk, hogy a teljes oldódást elérjük, éterből végzett kicsapás és metanolból történő kristályosítás után 0,59 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 90% Op.: 209-214 °C [ot] oC= -83° (c=0,2; CH3OH). CL példa 1 -0-[2-( 1 -Ciano-naf til)]-2,3,4-tri-0-acetü-5-tioß-D-xilopiranozid (3 la vegyület) előállítása A LXXXm. példában leírtak szerint járunk el, és 5 g (29,5 x 10'3 mól) 2-hidroxi-l-naftalin-karbonitrilből 4,8 g (32,7 x 10'3 mól) ezüst-imidazolátból, 10,5 g (29,5 x 10‘3 mól) 2,3,4-tri-0-acetü-5-tio-a-D-xilopiranozil-bromidból és 12 g (88 X 10"3 mól) cink-ldor idból 200 ml diklór-metánban szüikagél oszlopon végzett kromatográfiás tisztítás után, almi eluálószerként hexán/etil-acetát 7:3 térfogatarányú keverékét használjuk, majd éteres mosás után 3,85 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 29,4% Op.: 192 °C (bomlik) [a ]% °c= -141,6° (c=0,3; CHC13). CII. példa 1 -0-[2-( 1 -Ciano-naf tü)]-5-tio-ß-D-xilopiranozid (31. vegyület) előállítása A LXXXIV. példában leírtak szerint járunk el, és 3 g (6,76 xlO'3 mól) l-0-[2-(l-ciano-naf tü)]-2,3,4-tri O-acetü-5-tio-ß-D-xilopiranozidbol és 1,2 ml metánok» nátrium-metilát oldatból (8% nátrium [tömeg/térfogat]) 70 ml metanolban 3,5 óra alatt metanol/víz 5:1 térfogatarányú elegyéből történő átkristályosítás után 1,30 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 59% Op.: 163-164 °C [a]2D4°c= +13 (c=0,29;CH3OH). Cili. példa l-0-[4-Acetamido-fenil]-2,3,4-tri-0-acetil-5-tioß-D-xüopiranozid (32a vegyület) előállítása 150 mg (0,36 x 10'3 mól) l-0-(4-nitrofenü)-2,3,4- tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranozid ecetsav-anhidriddel készített oldatához nitrogénatmoszférában hozzáadunk 30 mg 10%-os palládiumot tartalmazó szenet, majd a kapott reakcióelegyet hidrogénnyomás alatt tartjuk (3,5 x 105 Pa) 50 °C hőmérsékleten 15 órán keresztül. Ezután leszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként metüénklorid/metanol 98:2 térfogatarányú keverékét használjuk. 80 mg kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 51% Op.:166°C [a]2D5 °c= -34° (c=0,25; CHC13). CW. példa l-0-(4-Acetamido-fenil)-5-tio-ß-D-xilopiranozid (32. vegyület) előállítása A LXXXTV. példában leírtak szerint járunk el, és 1,2 g (2,8 x 10'3 mól) 4-acetamido-fenü-2,3,4-tri-0- acetü-5-tio-ß-D-xilopiranozidbol és 70 pl metanolos nátrium-metüát oldatból (8% nátrium [tömeg/térfogat]) 100 cm3 metanolban flash-kromatográfiával végzett tisztítás után, ahol eluálószerként metüén-klorid/metanol 93:7 térfogatarányú keverékét használjuk, 0,7 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 83% Op.: 238 °C [a]^5 °c= -48,3° (c=0,145; DMSO) Néhány, találmány szerint előállított vegyületet az I. és az I/b táblázatban tüntetünk fel. Az I. táblázat tartalmazza a fenil-tioxilozid szerkezetű (I) általános képletű vegyületeket, és az 1/b táblázat a naftil-tioxilozid szerkezetű (I) általános képletű vegyületeket. A találmány szerint előállított vegyületek trombózisellenes hatását a következő értrombózisos vizsgálattal állapítottuk meg: Érpangást idéztünk elő hiperkoaguláció alatt a Wessler és munkatársai (J. Applied Physiol. 1959, p. 943-946.) irodalmi helyen ismertetett eljárással. Az alkalmazott hiperkoaguláló szer, amint az J. Haupman és munkatársai (Thrombosis and Haemostasis 43 [2] 1980, p. 118) irodalmi helyen leírt eljárásában is egy aktivált X faktor oldat (Xa), amely a Flow Laboratoires terméke (71 Knat 12,5 ml fiziológiás szérumhoz). A vizsgálatot 250-280 g-os hímnemű Wistar patkányokon végeztük 10 állatból álló csoportokban, nem éhgyomorra. A vizsgálandó anyagot szájon át adagoltuk, 400-as polietilén-glikolban szuszpendálva. A kezelés után 4 órával trombózist váltottunk ki, és a képződött trombust kivettük és megmértük. Az eredményeket, amelyet 3 mg/kg és 12,5 mg/kg p. o. adagolással kapunk, a n. táblázatban tüntetjük fel. A táblázatban ugyancsak megadjuk az ismert vegyületekkel kapott vizsgálatok eredményét. A találmány szerint előállított vegyületek értrombózis elleni hatása lényegesen nagyobb, mint az ismert vegyületeké. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 16
