203246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás daganatgátló platina (IV)-diamin-komplex és hatóanyagként e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 246 B 2 A találmány tárgya eljárás daganatgátló hatású platina (IV)-diamin-komplex és e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Mintegy húsz évvel ezelőtt B. Rosenberg amerikai biokémikus felismerte hogy a platina (IV)-diamin-klorid (nemzetközi néven ciszplatin) igen erős daganatgátló hatással rendelkezik [Nature 22,385 (1969)]. Az azóta eltelt időben igazolták, hogy ez a vegyület más, daganatellenes hatóanyagokkal kombinálva kedvezően alkalmazható daganatok (tumorok), különösen petefészek- és heredaganatok kezelésére. A ciszplatinnak azonban számos, egyáltalán nem kívánt mellékhatása van: a kezelt betegen súlyos hányingert, sőt hányást idéz elő; továbbá toxikus hatást fejt ki a vesére, csontvelőre és az idegrendszerre, valamint a hallást is károsíthatja [lásd például D. Th. Sleijfer és munkatársai összefoglaló közleményét: , A ciszplatin klinikai alkalmazásának és vesetoxicitásának áttekintése” (angolul) Pharm. Weekbl. (Sei) 7,237 (1985)]. A hetvenes évek elejétől kezdve kiterjedt kutatást végeztek világszerte, egyrészt a ciszplatin hatásmechanizmusának felderítésére, másrészt erősebb daganatgátló hatású vegyületek, valamint olyan származékok előállítására, amelyek az addig előállított platinaszármazékokkal szemben ellenálló daganatokra is hatnak. A kutatások kiterjedtek olyan analógok előállítására, amelyek a ciszplatinnál enyhébb toxikus mellékhatásokat, és/vagy kedvezőbb fizikai és farmakológiái sajátságokat mutattak. Az irodalomból számos platina-diamin komplex ismert. Ennek ellenére állandó igény áll fenn új, kedvezőbb sajátságokkal rendelkező daganatellenes szerekre, különösen olyan vegyületekre, amelyek a ciszplatinnal szemben rezisztens, vagy alkalmazása során rezisztensekké váló daganatokra is hatásosak. Itt például két új összefoglaló közleményre - és az azokban idézett közlésekre - hivatkozunk, ezek: E. W. Stern: „Új, daganatellenes hatású platinavegyületek kutatása: haladás, problémák és kilátások” (angolul) a következő helyen: Platinum and Other Metal Coordination Compounds in Cancer Chemotherapy, kiadó M. Nicolini, Martinus Nijhoff Publishing, Boston, Dordrecht, Lancester, ISBN 0-89838-358-7,519-526. old. 1988; valamint H. A. Meinema: „Platinavegyületek a rák leküzdésében; szintézis, és szerkezet-hatás összefüggések” (holland nyelven). Pharm. Weekbl. 123,549 (1988). A 7904740 számú publikált holland szabadalmi bejelentésben ismertették az (I) általános képletű diamin-platina komplexeket, amelyek (I) képletében Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-, cikloalkil-, aril- vagy aralkilcsoport; és Rt ésR2 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan cikloalkil-csoportot is képezhetnek; R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-, aril- vagy aralkilcsoport; és X anionos csoportot jelent. A 8204067 számon publikált holland szabadalmi bejelentésben olyan (I) általános képletű diamin-platina komplexeket közöltek, ahol az (1) képletben RjésR2 jelentése etücsoport; vagy RjésR2 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, fenilcsoportot is képezhetnek (hangsúlyozzuk azonban ezen a helyen, hogy a leírásban megadott példák szerint itt nem fenilcsoportot, hanem cikloalkü csoportot kell érteni); Rj és R4 jelentése hidrogénatom, és ebben az esetben X klór-acetát-vagy nitrátcsoportot jelent; vagy a két X csoport együttesen malonát-, etü-malonát, hidroxi-malonát-, karboxi-ftálát-, ciklobután-1,1 -dikarbonát-csoportot vagy valamüyen oxilátcsoportot, vagy e csoportok nátriumsóját jelenti. A .National Cancer Institute”-ban (Országos Rákkutató Intézetben) (Bethesda, Egyesült Államok) és az „European Organization for Research on The Treatment of Cancer”-ban (A rák kezelésére alakult európai kutatási szervezet) (Brüsszel, Belgium) végzett részletes kutatások során kimutatták, hogy a fenti vegyületek igen erős rákellenes terápiás hatással rendelkeznek. Egyéb ismert, a rák leküzdésére alkalmazott platinakomplexekkel összehasonlítva - amelyeket a gyakorlatban is alkalmaznak - e komplexek vesetoxicitása csekélyebb. A 8000032 számon publikált holland szabadalmi bejelentésből (181434 számú holland szabadalmi leírás) ismertek a (2) általános képletű, daganatellenes hatású platinakomplexek. A (2) képletben R j és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-, cikloalkil-, aril- vagy aralkilcsoport; és RjésR2 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, szubsztituált vagy szubsztituálatlan cikloalkilcsoportot is képezhetnek; R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil - vagy aralkilcsoport; és X és Z azonos vagy különböző anionos csoportokat jelentenek. Ez utóbbi vegyületek szintén hatásosak a rák számos típusával szemben, és vesetoxieitásuk csekély. Azt találtuk, hogy a (3) képletű vegyület meglepően kedvező hatást fejt ki olyan daganatsejtekre, amelyek a ciszplatinnal szemben rezisztensekké váltak A (3) képletű vegyület különböző típusú daganatokra kiváló hatást fejt ki. Daganatos egereken végzett kísérletek azt mutatták, hogy a kezelt egerek túlélési ideje jelentős mértékben meghosszabbodott a kezeletlen egerekkel szemben. Ha a terápiás hatást a T/C x 100% (T/C%) jelenti (ahol „T” jelenti a kezelt egerek túlélési idejét, és „C” jelenti a kezeletlen, azaz kontroli-egerek túlélési idejét), akkor ez a (3) képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
