203240. lajstromszámú szabadalom • Új makrolid vegyületeket tartalmazó nematocid és akaricid készítmények és eljárás új makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 240 B 2 10,0 g, 0,016 mól A-faktor és 160,0 g kovaföld dimetil-formamidban készült elegyéhez nitrogéngáz atmoszférában részletekben hozzáadunk 59,0 g, 0,15 mól piridínium-dikromátot, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter dietilétert adunk hozzá, további 15 percig keverjük, és szűrjük, A szűrletet vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat szilícium-dioxidon flash kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként metilén-klorid és izopropanol 99:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 49,7%-os hozammal 4,84 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga, szüárd anyag formájában. A terméket ^-NMR, 13C-NMR és tömeg-spektrum analízis alapján azonosítottuk. ii) 13-(formil-oxi)-5,23-dioxo-A-faktor előállítása 2,6 g, 4,3 mmól 5,23-dioxo-A-faktor 68%-os hangyasavban készült elegyét nitrogéngáz atmoszférában, keverés mellett 2 órán át 50 9C hőmérsékleten 1,0 g, 9,0 mmól szelén-dioxiddal reagáltatjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 3 x 50 ml metüén-kloridot adunk hozzá, 10 percig keverjük, majd kovaföldön átszűrjük. A szűrletet fázisokra választjuk, a szerves fázist vákuumban besűrítjük, és a kapott halványbarna szüárd maradékot szüícium-dioxidon flash kromatográfiás eljárással tisztítjuk Eluensként hexán és etü-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk így 43%-os hozammal, 1,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk beige színű szüárd anyag formájában. A terméket 'H-NMRés 13C-NMRspektroszkópiás eljárással azonosítunk. in) 13-hidroxi-5,23-dioxo-A-faktor előállítása 800 mg, 1,1 mmól 13-(formü-oxi)-5,23-dioxo-A- faktor, metanol és dioxán elegyéhez 0-5 6C hőmérsékleten 20 ml 1,2 n hidrogén-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, 40 °C hőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk majd vákuumban bepároljuk A visszamaradó anyagot etü-acetát - ban felvesszük nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk magnéziumszulfáton szárítjuk majd vákuumban besűrítjük így 91%-os hozammal 700 mg cím szerinti vegyületet nyerünk amelyet *H-NMR, 13C-NMR és tömegspektrum analízissel azonosítjuk 1. példa (13R)-Hidroxi-23-dezoxi-A faktor-5-acetát előállítása 416 mg szelén-dioxid és 5 ml 3 mól/literes terc-butü-hidrogén-peroxid 30 ml diklór-metánban készült elegyéhez keverés közben hozzáadunk 4,791 g a 3. referenciapélda szerint készített terméket. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 órán át keverjük majd 200 ml etü-acetáttal meghígítjuk, vízzel és nátriumklorid-oldattal mossuk majd nátrium-szulfáton szárítjuk Az oldatról az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot 250 g Merck 9385 szilikagélen kromatografáljuk Eluensként etü-acetát és könnyűbenzin 1:4 12 arányú elegyét alkalmazzuk így 560 mg cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga hab formájában. vmax (CHBr3) 3600,3460 (OH), 1732 (OAc), 1712 (C02R), 993 cm"1 (C-O), 6 (CDC13) többek között 0,69 (3H, t, J=5Hz), 2,15 (3H, s), 3,32 (1H, m), 3,72 (1H, d, J=10Hz), 4,05 (1H, d, J-5Hz), 5,52 (2H, m). 2. példa (13R)-Hidroxi-23-dezoxi-Afaktor előállítása 50 mg, az 1. példa szerint előállított vegyületet 1 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 152 pl 1 mól/literes vizes nátrium-hidroxidot. A reakcióelegyet 1,5 órán át 0 °C hőmérsékleten reagáltatjuk, majd 50 ml etü-acetáttal meghígítjuk, vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk Az oldatról lepároljuk az oldószert és a visszamaradó anyagot flash kromatográfiás eljárással 15 g Merck 9385 szilikagélen kromatografáljuk Eluensként etüacetát és könnyűbenzin 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk így 36 mg cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga hab formájában. v (CHBr3) 3560,3480 (OH), 1708 (C02R), 990 cm“* (C-O), 8 (CDC13) többek között 0,69 (3H, d, J=5Hz), 3,26 (1H, m), 3,72 (1H, d, J=10Hz), 3,93 (1H, s), 3,96 (1H, d, J=6Hz), 4,29 (1H, t, J-6Hz), 5,30 (3H, m). 3. példa (13S)-Hidroxi-23-dezoxi-A faktor-5-acetát előállítása 13 mg, a 4. referenciapélda szerint előáüított köztiterméket 1 ml etanolban oldunk és az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 220 pl 0,1 mól/l-es etanolos nátrium-bór-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 50 ml etüacetáttal meghígítjuk 50 ml 2 mól/l-es hidrogén-kloriddal, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk Az oldatot bepároljuk és a visszamaradó anyagot 7 g Merck 9385 szüikagélen kromatografáljuk Eluensként etü-acetát és könnyűbenzin 1:2 arányú elegyét alkalmazzuk így 10,2 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában. 6 (CDC13) többek között 0,69 (3H, d, J=5Hz), 1,53 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,16 (3H, s), 3,31 (1H, m), 3,42 (1H, d, J=9Hz), 5,12 (1H, d, J-9Hz), 5,35 (2H, m), 5,53 (2H, m), 5,6-5,8 (3H, m). A következő példákban a találmány szerint előállított hatóanyagok formálását mutatjuk be. A „hatóanyag” megjelölésen a találmány szerint előállított vegyületeket értjük 4. példa (13 R)-hidroxi-23-(0-metü-oxim)-A-faktor előállítása 50 mg, 0,08 mmól 13-hidroxi-523-dioxo-A-faktor abszolút etanoüal készült elegyéhez -10 °C hőmérsék-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
