203240. lajstromszámú szabadalom • Új makrolid vegyületeket tartalmazó nematocid és akaricid készítmények és eljárás új makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 240 B 2 nyékben a hatóanyag koncentrációja 0,01-80 tömeg%, előnyösen 0,01 -40 tömeg%. A készítmények kereskedelmi forgalomba általában koncentrált formában kerülnek, amelyet felhasználás előtt például 0,001 -0,0001 tömeg%-osra kell hígítani. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek számos eljárással állíthatók elő, amint azt a következőkben ismertetjük. Az eljárásokban R1, R4, R7 és X jelentése az (I) általános képletre megadott, kivéve, ha más megjelölés szerepel. Egyes eljárásoknál szükséges lehet, hogy a reagáltatás megkezdése előtt az S és/vagy 13-helyzetű hidroxücsoportot védjük Az üyen esetekben a reagáltatás befejezése után a védőcsoportot el kell távolítani ahhoz, hogy a kívánt terméket nyerjük. A védőcsoportok felvitelét és eltávolítását például Greene és McOmie előzőekben említett könyvében leírt eljárások szerint hajtjuk végre. Az a) eljárás szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek 13-hidroxücsoportja (R)konfigurációjú és R4 jelentése az (I) általános képletre megadott, kivéve a hidroxilcsoport jelentést, a (H) általános képletű vegyületek - a képletben R4 jelentése a megadott - oxidálásával állítjuk elő. Az oxidálást végezhetjük például szelén-dioxiddal, előnyösen aktivátor, például peroxid, így terc-butühidrogén-peroxid jelenlétében. A reagáltatást célszerűen közömbös oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban, észterben, így etil-acetátban vagy éterben, így tetrahidrofuránban végezzük 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A b) eljárás szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a 13-hidroxil-csoport (S)konfigurációjú egy (Hl) általános képletű vegyület redukálásával állítjuk elő. A redukálást végezhetjük például bór-hidrid, például alkálifém-bór-hidrid, mint nátrium-bór-hidrid vagy lítium-alkoxi-alumínium-hidrid, mint például lítium-tributoxi-alumínium-hidrid alkalmazásával. A bór-hidrid redukálószer alkalmazásával végzett reakciót oldószer, például alkanol, így izopropü-alkohol vagy izobutü-alkohol jelenlétében végezzük célszerűen -30 és +80 °C közötti, például 0 °C hőmérsékleten. A lítium-alkoxi-alumínium-hidrid alkalmazásával végzett reagáltatást oldószer, például éter, így tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében végezzük célszerűen - 78 és 0 °C közötti hőmérsékleten, például -78 °C-on. Az olyan (EH) általános képletű köztitermékek, amelyeknek R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkanoüoxicsoport, előállíthatok az olyan (I) általános képletű vegyületek oxidálásával, amelyekben a 13-hidroxü-csoport (R)-konfigurációjú. Ebben a reakcióban megfelelő oxidálószerek például a dialkil-szulfoxidok, így a dimetil-szulfoxid, aktiválószer, például N.N’-diciklohexü-karbodiimid vagy acü-halogenid, így oxalil-klorid jelenlétében. A reagáltatást célszerűen oldószerben, így halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban végezzük -80 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten. Azokat a (Hl) általános képletű köztitermékeket, amelyekben R4 jelentése hidroxilcsoport, az olyan megfelelő (Hl) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amelyekben R4 jelentése helyettesített hidroxilcsoport, azzal az eljárással, amelyet a későbbiekben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására írunk le, amelyekben R4 jelentése hidroxilcsoport. A (Hl) általános képletű köztitermékek új vegyületek. A c) eljárás szerint azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése C =NOR7 csoport, előállíthatok az olyan, egyébként az (I) általános képletnek megfelelő 23-keto-vegyületből, amelybenXhelyén C =0 csoport áll, ezt a vegyületet H2NOR7 reagenssel - R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatva. A reagálást előnyösen a H2NOR7 reagens ekvivalens mennyiségével végezzük. A reagáltatást célszerűen -20 és +100 °C közötti, például -10 és +50 °C közötti hőmérsékleten végezzük megfelelő oldószerben. A H2NOR7 reagenst célszerűen só formájában, például savaddíciós só, így hidrogén-klorid formájában alkalmazzuk. Ha ezt a reagenst só formában alkalmazzuk, a reagáltatást végrehajthatjuk savmegkötő anyag jelenlétében. A reakció során alkalmazható oldószerek közé tartoznak az alkoholok, például a metanol és az etanol; az amidok, például az NJí-dimetü-formamid, az NJ4- dimetil-acetamid és a hexametü-foszforamid; az éterek, például gyűrűs éterek, így a tetrahidrofurán és a dioxán, és aciklusos éterek, így a dimetoxi-etán és a dietü-éter; a nitrilek, például az aceto-nitril; szulfonok, így a szulfolán; és szénhidrogének, például halogénezett szénhidrogének, így a metüén-klorid, valamint ezen oldószerek közül kettőnek vagy többnek az elegye. Víz is alkalmazható segédoldószerként. Kívánt esetben a reakcióelegyet megfelelő savval, bázissal vagy pufferrel pufferolhatjuk is. Megfelelő savak például az ásványi savak, így a hidrogén-klorid vagy kénsav, a karbonsavak, például az ecetsav. Megfelelő bázisok például az alkálifém-karbonátok és -hidrogén-karbonátok, például a nátriumhidrogén-karbonát, a hidroxidok, például a nátriumhidroxid és az alkálifém-karboxilátok, például a nátrium-acetát. Megfelelő puffer például a nátrium-acetát/ecetsav-puffer. Kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 jelentése hidroxilcsoport, előállíthatjuk az olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületekből, amelyeknek R4 jelentése 1-4 szénatomos alkanoü-oxi-csoport, oly módon, hogy a fenti helyettesítőt hidrolizáljuk. A találmány szerint előállított vegyületekről a védőcsoportok eltávolítását ismert eljárásokkal végezhetjük, például azokkal, amelyek McOmie és Greene előzőekben említett könyvében részletesen ismertetésre kerülnek. így például ha R4 jelentése acil-oxicsoport, pl. acetoxicsoport, az acetücsoportot eltávolíthatjuk lúgos hidrolízissel, például nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy ammónia vizes alkoholos, például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
