203237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrofolsav-származékok biológiailag aktív izomerjének előállítására frakcionált kristályosítással
1 HU 203 237 B 2 majd etanol hozzáadásával a keletkezett sót kikristályosítjuk. Az így nyert kristályokat kiszűrjük. Ezzel a módszerrel előállíthatjuk a következő sókar [5,10-CH-(6RS)-THF]-Br JÍBr, [5,10-CH-(6RS)-THF]-J JU, [5,10-CH-(6RS)-THF]-foszfát, (5,10-CH-(6RS)-THF]-szulfát, [5,10-CH-(6RS)-THF]-nitrát, [5,10-CH-(6RS)-THF]-oxalát, [5,10-CH-(6RS)-THF]-malemát, [5,10-CH-(6RS)-THF]-toluol-4-szulfonát, [5,10-CH-(6RS)-THF j-benzolszulfonát, [5,10-CH-(6RS)-THF]-metánszulfonát, [5,10-CH-(6RS)-THF]-triklóracetát és [5,10-CH-(6RS)-THF]-trifluoracetát. Ezek a vegyületek kevéssé oldódnak vízben, jól oldódnak viszont dimetil-szulfoxidban (DMSO). 220 °C körüli hőmérsékleten olvadás nélkül bomlanak 5.3. Az 5,10-metin-(6R)~tetrahidrof olsav-bromid-hidrobromid előállítása 5,10-CH-(6RS)-THF belső sójának g-ját 30 ml hangyasavban oldjuk, az így kapott oldathoz a számítottnál valamivel több 6 n vizes hidrogén-bromidot adunk és 20-25 °C hőmérsékleten keverjük Kis idő múlva az 5,10-metin-(6R)-tetrahidrofolsav bromid-hidrobromid válik ki, a (óR)-tartalom 89%. Kitermelés: 79. [a]ff=+33,5° (c=l; DMSO/2 n HC18:2) UV-spektrum 0,1 n HCl-ben; abszorpciós maximum 354 nm, e=24470,I.mól'1.cm'1 Akkor is [5,10-CH-(6R)-THF jBr.HBr-ot kapunk ha [5,10-CH-(6RS)-THFJBrJIBr-ot hangyasavban oldunk és 2 n vizes hidrogén-bromidot adunk hozzá, vagy ha a „racém” bromid-hidrobromidot kevés dimetü-szulfoxidból (kb. 4 ml g-onként) frakciónál tan kristályosítunk. A haloidsavak, a salétromsav, a kénsav és a szulfonsavak savaddíciós sói esetén 1 mól 5,10-CH-THF-ra számítva kétszeres mennyiségű sav is részt vehet a sókép- ■ zésben. A középerős savak mint például a maleinsav sói esetén csak egy savekvivalens van a sóban kötve. 6. példa Az 5,10-metin-(6R)-tetrahidrofolsav-jodid- < hidrojodid előállítása Ezt a vegyületet az 5. példával analóg módon állítjuk elő. [a]j)=+31#(c= 1; DMSO/2 n HC18:2) £ 7. példa Az 5,10-metin-( 6R)-tetrahidrofoIsav-foszfát előállítása 30 g, 5. példa szerint előállított [5,10-CH-(6RS)THFJ-foszfátot 50 °C hőmérsékleten 80 ml dimetü- 5 szulfoxidban oldunk és néhány órán át szobahőmérsékleten keverjük Hosszabb idő után [5,10-CH-(6R)THFJ-foszfát kristályosodik ki, amelyet leszűrünk és megszántunk A (6R)-izomer aránya 70% (HPLC analízis alapján). g( Kitermelés: 11 g. [a$-+35° (c= 1; DMSO/2 n HG 8:2) UV-spektrum 0,1 n HG-ben; abszorpciós maximum 354 nm, 5 e=28310I mól'1 .cm'1 [5,10-CH-(6R)-THF]-foszfátot kapunk akkor is, ha a racém foszfátok hangyasavas oldatához kis mennyiségű 2 M vizes foszforsavat adunk 10 8. példa Az 5,10-metin-( 6R)-tetrahidrofolsav-maleinát előállítására 30 g [5,10-CH-(6RS)-THF]-malcinátot 50 °C hőmérsékleten 125 ml l-metü-2-pirrolidonban oldunk, 15 majd szobahőmérsékleten keverjük. A hosszabb idő után kiváló [5,10-CH-(6R)-THF]-malcinátot leszűrjük, a (óR)-tartalom 78%. Kitermelés: 10 g. [a]2D5-+37° (c= 1; DMSO/2 n HG 8:2) 20 UV-spektrum 0,1 n HG-ben; abszorpciós maximum 354 nm, e=283101.mór1 .cm'1 9. példa 25 Az 5,10-metin-(6R)-tetrahidrofolsav-toluol-4- szulfonát előállítására 15 g [5,10-CH-(6RS)-THF]-toluol-4-szulfonátot 40-50 °C hőmérsékleten, 28 ml hangyasavban oldunk 100 ml vizet adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 30 keverjük A kiváló [5,10-CH-(6R)-THF]-toluol-4- szulfonátot kiszűrjük; a (óR)-tartalom 85% (HPLC). [5,10-CH-(6R)-THF]-toluaM-szulfonátot kapunk akkor is, ha az RS-vegyülctet 1 -mctil-2-pirrolidonból (kb. 4-ó ml/g) vagy dimetil-acetamidból, illetve dimctil-szul- 35 foxidból (mindkét esetben 2-3 ml/g) átkristályosítjuk Kitermelés: 4,5 g. [a]ß5=+30,9° (c-1; DMSO/2 n HG 8:2) UV-spektrum 0,1 n HG-ben; abszorpciós maximum 354 nm, •0 e=208701.mól'1.cm'1 10. példa Az 5,10-metin-( 6R)-tetrahidrofolsav-triklóracetát előállítása 5 10 g [5,10-CH-(6RS)-THF]-triklór-acetát 50 ml dimetil-szulfoxidban kapott oldatát néhány órán át keverjük majd leszűrjük A szűrési maradék túlnyomó részben [5,10-CH-(6S)-THF]-triklór-acetátból áll. A szűrle thez vizet vagy etanolt adunk mire [5,10-CH-(6R)D THF]-triklór-acetát válik ki; a (6R)-arány 70% (HPLC). Kitermelés: 2,5 g. [ctß5=+36,3° (c= 1; DMSO/2 n HG 8:2) UV-spektrum 0,1 n HQ-ben; abszorpciós maximum 354 nm, i e=26280 Imól"1. cm'1 11. példa Az 5,10-metin-(6S)-tetrahidrofoIsav és az 5,10- metin-(6R)-tetrahidrofolsav belső sójának előállítása 6
