203236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinil- és pirimidinil- ciklobutánok előállítására
1 HU 203 236 B 2 um-hidroxid/szén és ciklohexán etanolban) vagy bórtrikloriddal kezelve. Ha P szililcsoport, akkor ezt a védőcsoportot fluoridionnal távolíthatjuk el. Ha P tritilvagy szubsztituált tritilcsoport, akkor a védőcsoport eltávolítását vizes savval végezhetjük. Azokat a (XXXVI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X$ fluoratom, előállíthatjuk az olyan megfelelő (XXXVI) általános képletű vegyületekből is, amelyek képletében X6 hidrogénatom és a hidroxilcsoportok adott esetben acil-, például acetüvagy benzoücsoporttal védettek, trifluor-metü-hipofluorittal ismert módon végzett fluorozással [például: M. J. Robins és munkatársai: J. Amer. Chcm. Soc. 93, 5277 (1971) és Chem. Commun., 18 (1972); T. S. Un és munkatársai: J.Med.Chem. 26, 1691(1983)]. A (XLI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (XLII) általános képletű vegyületből- a képletben Pj védőcsoport, így acil-, például acetüvagy benzoücsoport- a szakterületen ismert eljárásokkal [például I. Wempner és munkatársai: Synthetic Procedures in Nucleic Acid chemistry, Vol. 1, W. W. Zorbach és R. S. Tipson, Eds: Interscience Publishers, N. Y. 299 (1968); T. S. Lin és munkatársai: J. Med. Chem, 26, 1691 (1983); P. Herdewijn és munkatársai: J. Med. Chem. 28, 550 (1985)]. A védőcsoportokat metanolos ammóniával vagy nátrium-metoxiddal metanolban eltávolítva, egy (XLI) általános képletű vegyületet kapunk. A (XLII) általános képletű vegyületek a megfelelő (XXXVI) általános képletű vegyületekből ismert eljárásokkal előállíthatok. A (XLI) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy megfelelő (XLIH) általános képletű vegyületet bázis, így kálium-karbonát, nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében, aprotikus oldószerben, például dimetü-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy szulfonlánban, adott esetben 18-korona-óéter vagy 15-korona-5-éter jelenlétében egy (V) általános képletű vegyülettel reagál tatunk, majd a P védőcsoportot eltávolítjuk. A (XLIH) általános képletű vegyületben az aminocsoport adott esetben például acil-, így acetil- vagy benzoücsoporttal védve lehet. A védőcsoport eltávolítását végezhetjük nátrium-metoxiddal metanolban vagy metanolos ammóniával. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, egy (a), (b), (c), vagy (d) képletű, illetve általános képletű csoport, szervetlen vagy szerves savakkal sawadíciós sókat képezhetnek. Dyen sók például a hidrogén-halogenidek (például hidrogén-kloridok és hidrogén-bromidok), alkü-szulfonátok, szulfátok, foszfátok és karboxilátok. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj egy általános képletű csoport, szervetlen és szerves bázisokkal bázisos sókat képezhetnek. Ilyenek például az alkálifémsók (például nátrium- és káliumsók), az alkáli-földfémsók (például kalcium- és magnéziumsók), ammonium- és szubsztituált ammóniumsók. A találmány szerint előállított vegyületek jelzett sztereokémiája relatív, nem abszolút. Ezt úgy szemléltetjük, hogy a találmány szerinti vegyületekben a bázis (R j) cisz a -CH2OR2 csoporthoz és transz az -OR3 szubsztituenshez viszonyítva. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. 1. példa (la,2ß,3a)-9-[2-Hidroxi-3-(hidroxi-metil}-cik-lobutil ]-guanin A) {[(3-Klór-ciklobutü)-metoxi]-metü}-benzol 17,3 g (0,143 mól) 3-klór-ciklobután-metanol és 26,96 g (0,158 mól) benzü-bromid keverékét 123 ml száraz dimetü-formamidban szobahőmérsékleten argonatmoszférában keverjük és hozzáadjuk 6,31 g (0,158 mól) nátrium-hidrid 60%-os szuszpenzióját. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22,5 órán át keverjük, majd 600 ml vízbe öntjük és a vizes keveréket 4x500 ml etfl-acetáttal extraháljuk. Az etü-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az etü-acetátot vákuumban lepároljuk. Nyerstermékként sárga olajat kapunk, ezt az anyagot 2 literes Merck-kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, előbb 3 liter hexánnal, majd 5% etü-acetát/hexánnal eluálva. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az illó anyagokat vákuumban lepároljuk, így 28,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, mint halványsárga olajat. B) [(2-CikJobiaén-l-il-metoxi)-metilJ-benzol 390 ml száraz dimetü-szulfoxidban oldott 82 g (0,39 mól) {[(3-klór-ciklobutü)-metoxi]-metü}-benzolt vízfürdőn 18 °C-on száraz argonatmoszférában hozzáadunk 390 ml száraz dimetil-szulfoxidban oldott 132 g (1,17 mól) kálium-terc-butoxidhoz. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1600 ml vízbe öntjük és 3 x 1000 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 4 x 2000 ml vízzel extraháljuk, az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az illó anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A nyers terméket két egyenlő részre osztjuk és mindegyik részt külön 3,5 literes Merck kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, 3% etüacetát/hexánnal eluálva. A szükséges frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 60.0 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen folyadékalakjában. C) (la,2a,4a)-2-(Feml-meíoxi )~metil]-5-oxa-biciklo[ 2. l.OJpentán 80%-os m-klór-peroxi-benzoesav-oldatot (19,0 g, 0,088 mól) 600 ml düdór-metánban 0 °C-ra lehűtünk, 14.0 g (0,080 mól) [(2-ciklobutén-l-ü-metoxi)-metübenzol 50 ml diklór-metánnal készített oldatához adjuk, és az így kapott elegyet 5 °C-on argonatmoszférában éjszakán át keverjük. A kivált m-klór-benzoesavat kiszűrjük és a diklór-metános oldatot egyszer 500 ml 5%-os nátrium-tioszulfát-oldattal, 3 x 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2x500 ml vízzel mossuk. Ezután a diklór-metános oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldatot szűr5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
