203235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoxazolszármazékok előállítására
1 HU 203 235 B 2 2. példa R,S-5-{7-[5-(4,5-Dihidro-4-metü-2-oxazolü)-2- tienil]-oxiheptil}-3-metil-izoxazol 0,42 g (1,1 mmól) R,S-N-(2-hidroxi-l-metü-etü)-5- [7-(3-metü-5-izoxazolü)-heptüoxi]-2-tiofén-karbonsavamidot 5 ml tionil-kloridhoz adunk szobahőmérsékleten, és az elegyet még 20 percig keverjük. Ezután azt óvatosan bepároljuk, és a maradékot 20 ml telített nátrium-bikarbonát-oldat és 30 ml etfl-acetát elegyével rázzuk ki. A vizes fázist még kétszer, egyenként 30 ml etüacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kitermelés: 0,39 g barnás színű olaj (az elméleti érték 97,5%-a). A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (Kieselgel 60, leoldószer: 1:1 arányú etil/acetát/petroléter elegy). Olvadáspont: 43,5-45 °C (diizopropil-éter). 'H-NMR: (CDC13): delta (ppm) 7,26; 7,23; 6,18; 6,13 (AB, 2H, Th-H3, Th-H4); 5,80 (s, 1H, ISOX-H4); 4,48- 3,82 (m, 5H, 0-CH2-CH-N és 0-CH2); 2,70 (t, 2H, Isox-CH^; 2,26 (s, 3H, Isox-CH3); 1,91-1,17 (m, 10H, CH2); 1,34 (d, 3H, -CH3). A kiindulási anyagot a következő módon állíthatjuk elő: R,S-N-(2-hidroxi-l-metü-etü)-5-(7-(3-metü-5- izoxazolil)-heptiloxi)-2-tiofénkarbonsav-amid 0,5 g (1,5 mmól) 5-[7-(3-metü-5-izoxazolü)-heptüoxi]-2-tiofénkarbonsavat 6 ml tionü-kloridba keverünk 0 °C-on. Az elegyet ezen a hőmérsékleten még 20 percig keverjük, és a tionil-klorid felesleget 30 °C- os fürdőhőmérséklet mellett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot a tionü-klorid maradéktól vákuumban megszabadítjuk, és 4 ml abszolút metilén-kloridban oldjuk. Ezt az oldatot keverés közben 10-15 °C hőmérsékleten 0,26 g (3,4 mmól) R,S-2-amino-l-propanol 4 ml abszolút metüénkloriddal készült oldatához csepegtetjük 40 percen belül, keverés közben. Ezután a reakcióelegyet 10 ml 2 n HC1 oldatra öntjük, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist még kétszer, egyenként 30 ml metüénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kitermelés: 0,49 g barnás színű kristály (az elméleti érték 83,3%-a). Olvadáspont: 84-86 °C (acetonitrü). 3 3. példa S-5-{7-[5-(4,5-Dihidro-4-metil-2-oxazolü)-2- tionü]-oxiheptü}-3-metü-izoxazol 1,1 g (2,9 mmól) S-N-(2-hidroxi-l-metü-etü)-5-[7- (3-metü-5-izoxazolü)-heptüoxi]-2-tiofén-karbonsav amidot 15 ml tionü-kloridba adagolunk szobahőmérsékleten, és az elegyet még 20 percig keverjük. Ezután óvatosan bepároljuk, és a maradékot 20 ml telített nátrium-karbonát-odat és 30 ml etü-acetát elegyével rázzuk ki. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kitermelés: 0,96 g barnás színű kristályos anyag (az elméleti kitermelés 91,6%-a). A nyersterméket diizopropü-éterből kristályosítjuk át. Kitermelés: 0,96 g (az elméleti érték 91,6%-a). Olvadáspont: 53-55 °C (diizopropü-éter). 1 H-NMR (CDC13): delta (ppm) 7,28; 7,23; 6,18; 6,13 (AB, 2H, Th-H3, Th-H4); 5,79 (s, 1H, Isox-H^; 4,46- 3,87 (m, 5H, 0-CH2-CH2-CH-N és O-CH2); 2,70 (t, 2H, Isox-CH^; 2,25 (s, 3H, Isox-CH3); 1,95-1,16 (m, IOH; CH2); 1,34 (d, 3H, -CH3). A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: S-N-(2-hidroxi-l-metü-etü)-5-[7-(3-metü-5-izoxazolü)-heptüoxi]-2-tiofén-karbonsavamid 1,1 g (3,4 mmól) 5-[7-(3-metü-5-izoxazolü)-heptüoxi]-2-tiofénkarbonsavat 10 ml tionü-kloridba keverünk 0 °C-on. Az elegyet 20 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, és a fölös tionfl-kloridot 30 °C fürdőhőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot a tionü-klorid maradéktól vákuumban megtisztítjuk és 10 ml abszolút metüén-kloridban oldjuk. Ezt az oldatot keverés közben 10-15 °C-on 0,57 g (7,6 mmól) S-2-amino-l-propanol 10 ml abszolút metüén-kloridos oldatához csepegtetjük 40 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és még 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 20 ml 2 n HCl-ra öntjük, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist még kétszer, egyenként 50 ml metüén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kitermelés: 1,2 g barnás színű kristályos anyag (az elméleti érték 93,0%-a). Olvadáspont: 82-85 °C (acetonitrü). 4. példa 5-{7-[5-(4,5-Dihidro-4,4-dimetü-2-oxazolü)-2-tienü]-oxiheptü}-3-metü-izoxazol 1,0 g (2,5 mmól) N-(2-hidroxi-l,l-dimetü-etü)-5- [7-(3-metü-5-izoxazolü)-heptüoxi]-2-tiofén-karbon -savamidot 5 ml foszforoxi-kloridba adagolunk 10 °C- on, és az elegyet még 10 percig keverjük. Ezután az elegyet vákuumban óvatosan bepároljuk, és a maradékot 25 ml telített nátrium-bikarbonát oldat és 40 ml etü-acetát elegyével rázzuk ki. A vizes fázist még kétszer, egyenként 20 ml etü-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk, mikor is a kívánt termék elsőként oldódik le (Kieselgel, 60; leoldószer: 1:1 arányú etü-acetát/petroléter elegy). Kitermelés: 0,21 g színtelen olaj (az elméleti érték 22,1%-a), amely mélyhűtőszekrényben kristályosodik ki. Olvadáspont és NMR: mint az 1. példában. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű - ahol Rj jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
