203233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos imidek aril-piperazinil-alkoxi származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 233 B 2 200 mg nátrium-jodid 100 ml vízmentes metü-cianiddal készített elegyét keverés közben 80 °C-on nitrogénáramban melegítjük. 6 óra múlva a vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint már nem marad kiindulási anyag (szüíciumdioxid, etil-acetát eluálószer). Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk és diklór-metánt használunk eluálószerként. 3,7 g terméket kapunk, amely vékonyréteg kromatográfia szerint homogén. Elemanalízis a C j2H {8BrN03 képlet alapján: számított: C%- 47,38 H% = 5,96, N% = 4,60; talált: C%-47,42, H% = 6,19, N% = 4,46. 4. példa 8-{3-[4-(3-Klór-fenü)-l-piperazinü]-propüoxi}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion-hidroklorid-hemihid rát 4 g 8-(3-bróm-propiloxi)-8-azaspiro[4,5]dekán-7.9- dion és 3,06 g l-(3-klór-fenü)-piperazin-hidroklorid 50 ml trietü-amiimal készített oldatát visszafolyatásig melegítjük keverés közben nitrogén áramban. 1 óra múlva a vékonyréteg kromatográfiás analízis nem mutat ki kiindulási anyagot. A trietü-amin feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etüacetátot használunk A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk A szabad amin hidroklorid-sóját dietü-éterből kicsapjuk, izoláljuk, 110 °C hőmérsékleten és 0,133 mbar nyomáson szárítjuk Cserszínű szüárd anyagot kapunk Op.: 165-168 °C. Elemanalízis a C^HsoO^Oj'HCIO.S H20 képlet alapján: számított: C% = 56,77, H% = 6,93, N% = 9,03; talált: C% = 56,55, H%=6,70, N% = 8,81. 5. példa 8-{3-[4-(3-Metü-fenil)-l-piperazinil]-propfloxi}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion-hidroklorid-hemihidrát 5 g 8-(3-bróm-propüoxi)-8-azaspiro[4,5]dekán-7.9- dion, 4,11 g l-(3-metü-fenü)-piperazin-dihidroklorid, 9,1 g kálium-karbonát, 100 mg nátrium-jodid és 100 mg n-Bu4NBr 100 ml vízmentes toluollal készített elegyét 80 °C hőmérsékleten keverés közben melegítjük nitrogén áramban. 4 óra múlva 50 ml metfl-cianidot adunk hozzá. Még 18 óra hosszat melegítjük és hozzáadunk 5 ml trietü-amint. További 6 óra hosszat melegítjük, ezalatt már nem marad kiindulási anyag a vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és leszűrjük Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként etilacetátot használunk A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk A szabad amin hidroklorid-sóját dietil-étérből kicsapjuk, izoláljuk, 110 °C hőmérsékleten és 0,133 mbar nyomáson szárítjuk, és szilárd fehér anyagot kapunk, amely 173-175 °C-on olvad (változás 113- 114 °C-on). Az analízis és az NMR spektrumokszerint hemihidrát szerkezet keletkezik Elemanalízis a C23H33N3O3 HQ 0,5 H20 képlet alapján: számított: C% = 62,07, H%-7,93, N% = 9,44; talált: C% = 61,85, H% = 8,10, N%-9,29 6. példa 8-{3-[4-(2,3-Dimetil-fenü)-l-piperazinü]-propüoxi}-18-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion-hidrokloridhemihidrát 4 g 8-(3-bróm-propüoxi)-8-azaspiro[4,5]dekán-7.9- dion, 1,71 g l-(2,3-dimetü-fenü)-piperazin-hidro-klorid és 6,9 ml N,N-diizopropü-etü-amin 100 ml szitán szárított diklór-metánnal készített elegyét visszafolyatásig melegítjük keverés közben nitrogén áramban. 6 óra múlva már nem marad kiindulási anyag az elegyben vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és vákuumban bepároljuk A maradékot etü-acetát eluálószerrel és szilikagélen kromatografáljuk A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk A szabad amin hidroklorid-sóját dietü-éterből kicsapjuk elkülönítjük és 110 °C hőmérsékleten és 0,133 mbar nyomáson szárítjuk. Fehér port kapunk Op.: 188-191 °C (179 °C-on megsötétedik). Vékonyréteg kromatográfia szerint homogén és az elemi analízis és az NMR szerint hemihidrát keletkezik Kitermelés: 2,28 g. Elemanalízis a C24H35N303 HC10,5H20 képlet alapján: számított: C% = 62,79,H% = 8,12, N% = 9,15; talált: C% = 62,32, H% = 8,09, N% = 9,09. 7. példa 8-{3-[4-3-Trifluor-metil-fenil)-l-piperazinil]-pro püoxi}-8-azaspirol[4,5]dekán-7,9-dion-hidroklorid 3,7 g 8-(3-bróm-propüoxi)-8-azaspiro[4,5]dekán-7.9- dionés l-(3-trifluor-metü-fenü)-piperazin 100 ml vízmentes metil-cianiddal készített elegyéhez 3,4 g kálium-karbonátot és 200 mg nátrium-jodidot adagolunk Az elegyet keverés közben nitrogén áramban 80 °C hőmérsékletre melegítjük 18 óra múlva az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és leszűrjük A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szüícium-dioxidon kromatografáljuk Etü-acetátot használunk eluálószerként. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk A szabad amin hidroklorid-sóját dietü-éterből kicsapjuk izoláljuk és szárítjuk 3,95 g fehér szilárd anyagot kapunk A szárítást 100 °C hőmérsékleten, 0,133 mbar nyomáson végezzük Dy módon az 1 molekula felületi vizet eltávolítjuk Vékonyréteg kromatográfiás analízissel kimutatva a termék homogén, és 200-300 °C hőmérsékleten olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
