203230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzo-dioxán-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 230 B 2 2. táblázat A vegyület Dózis (p-g/kg) Az állatok száma A koszorúér-véráramlás növekvésének maximuma %-ban 3 3 31,3 Ng 10 3 79,7 30 3 165,0 1 3 0,0 Nltroprusz-3 3 22,2 szid-nátrium 10 3 101,9 1 3 52,0 , A" vegyület 3 3 84,7 10 3 127,6 Ezek az eredmények világosan mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek rendkívüli mértékben biztonságosabbak, mint az NG. Ez a sajátság a találmány 20 szerinti vegyületeknek további, rendkívül lényeges előnye. A fentebb ismertetett farmakológiai vizsgálatok eredményei alapján nyüvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók iszkémiás szív- 25 megbetegedések - így a szívizominfarktus, a különböző koszorúérszűkületek és a szívelégtelenség - megelőzésére és kezelésére, valamint például a vérnyomás csökkentésére műtéti beavatkozás során. Az általánosan ismert, nitrátcsoportot tartalmazó ható- 30 anyagokkal összehasonlítva a találmány szerinti vegyiiletek hatása kedvezőbb, és terápiás szélességük (terápiás biztonságuk) is nagyobb. Ennek következtében a találmány értéke rendkívül nagy. A találmány szerinti vegyületeket a fentebb említett 35 kóros állapotok kezelése során orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. A dózis a kóros állapot típusától és súlyosságától, a beteg életkorától és attól függ, hogy vészhelyzet áll-e fenn vagy sem. Az adag specif ikus korlátozása nem szükséges; a dózis általában körülbelül 40 0,1 -100 mg, előnyösen 0,5-40 mg, legelőnyösebben 1 - 20 mg naponta, felnőtt egyén esetében. Ha az adagolást befecskendezéssel végezzük, akkor a találmány szerin ti vegyületek például körülbelül 0,1 -5 mg/óra, előnyösen körülbelül 0,5-3 mg/óra mennyiségben, intravénás in- 45 fúzió útján alkalmazhatók. Abból a célból, hogy a találmány szerinti vegyületeket megfelelő adagolási formákká alakítsuk, e vegyületekből tablettákat, szemcsézett készítményt, port, kapszulákat, injekciókat, külsőleg alkalmazott készít- 50 ményeket vagy végbélkúpokat állíthatunk elő. Ezek előállítását ismert, rutinszerű módon végezhetjük. Közelebbről, orális adagolás céljára alkalmas szilárd készítményt úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot a vivőanyaggal összekeverjük, és szükség esetén kötő- 55 anyagot, a készítmény szétesését elősegítő szert, kenőanyagot, színezéket, ízjavító anyagot adunk hozzá, majd az így kapott keverékből önmagában ismert módon tablettákat, bevonatos tablettákat, szemcséket, port, kapszulákat áUí tunk elő. 60 Vivőanyagként például laktózt, kukoricakeményítőt, szacharózt, glükózt, szorbitot vagy kristályos cellulózt használhatunk. A kötőanyagokra megemlítjük például a poli(vinü-alkohol)-t, a poli(vinil-éter)-t, etücellulózt, metil-cellulózt, gumiarábikumot, tragakantamézgát, zselatint, seüakot, (hidroxi-propü)-cellulózt, (hidroxi-propü)-keményítőt és a poli(vinü-pirrolidon)-t. Szétesést előidéző anyagként például keményítőt, agar-agart, zselatinport, mikrokristályos cellulózt, kalcium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kalcium-citrátot, dextrint vagy pektint alkalmazhatunk. Alkalmas kenőanyagok például a magnézium-sztearát, talkum, polietilénglikol, szilícium-dioxid, a keményített növényi olajok. Színezőszerként azokat az anyagokat alkalmazhatjuk, amelyek gyógyszerek előállításához engedélyezettek. íz javító szerekként használhatunk például kakaóport, mentolt, aromás savakat, mentaolajat, bomeókámfort vagy fahéjport. Az így készült tablettákat és szemcséket cukor-, zselatin- vagy bármüyen más alkalmas burkolattal elláthatjuk szükség szerint. Injekció előállítása céljából a hatóanyagot pH beállítására alkalmas szerrel, pufferral, stabüizálószerrel, szolubüizálószerrel és tartósítószerrel keverjük szükség szerint, majd önmagában ismert módon szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekciós oldattá alakítjuk. Ha intravénás cseppinfúziót kívánunk előállítani, akkor alkalmazhatjuk az injekciós oldatot önmagában, vagy fiziológiás konyhasóoldattal vagy szőlőcukoroldattal hígíthatjuk az intravénás cseppinfúzióként való felhasználás céljára. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 8-Hidroxi-2-(nitrato-metü)-7-nitro-l,4-benzodio xán [(TV) képletű vegyület] előállítása (1) lépés: 8-Hidroxi-2-(hidroxi-metü)-l,4-benzodioxán [(ül) képletű vegyület] előállítása 5
