203230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzo-dioxán-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 230 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új 1,4- benzodioxán-származékok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik előállítására. Az (I) általános képletben p értéke 0,1 vagy 2; X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; vagy cianocsoport, karboxilcsoport, vagy 1- 6 szénatomos alkoxikarbonücsoport; vagy -OR általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonücsoport vagy 1 -6 szénatomos alkanoü- vagy nikotinoilcsoport; vagy (a) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2; és n értéke 1,2 vagy 3; azzal a megkötéssel, hogy egyidejűleg p értéke zérus és X valamint Y jelentése hidrogénatom nem lehet Az (I) általános képletű vegyületek értágító és vérnyomáscsökkentő hatásúak A találmány az (I) általános képletű vegyületeket (a találmány szerint előállított vegyületeket) hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik Amikor az (I) általános képletben R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkücsoport, ezen például metil-, etü-, n-propil-, izopropü-, n-butil-, izobutil-, 1-metil-propü-, terc-butü-, n-pentü-, 1-etü-propü-, izoamil- vagy n-hexilcsoportot értünk Az „1-6 szénatomos alkoxicsoport” olyan csoport, amelynek alkilrésze a fentiekben meghatározott. Az alkanoil-csoportokra példaként megemlítjük azokat az alkanoü-csoportokat, amelyek 1-6 szénatomos, alifás monokarbonsavakból származnak; üyenek például a formü-, acetü-, propionü-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovalerü-, pivaloil- és hexanoücsoport. Ha az -OR csoportban R hidrogénatomot jelent, akkor a megfelelő (I) általános képletű vegyületek például alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel sókat, így például nátrium-, kálium- és kalciumsókat alkothatnak; továbbá sókat képezhetnek szerves bázisokkal, például etanol-aminnal. E sók szintén a találmány tárgyát képezik. Egyes találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sókká alakíthatók szerves vagy szervetlen savakkal. Ilyen savaddíciós sók például egyrészt a hidrokloridok, hidrobromidok és hidrojodidok; másrészt a maleátok, fumarátok, szukcinátok, malonátok, acetátok, citrátok és a metánszulfonátok. A nitrátcsoportot tartalmazó gyógyszerek közül legismertebb a nitroglicerin (a továbbiakban rövidítve: NG), amelyet több mint száz éve alkalmaznak, és általános elismerés szerint ma is a koszorúérszűkület (koszorúérgörcs, angina pectoris) hatásos gyógyszere. A nitroglicerin bevezetése óta került alkalmazásra az izoszorbid-dinitrát (a továbbiakban rövidítve: ISDN) és több, hasonló típusú hatóanyag. Jóllehet a nitrát-alapú gyógyszerek hatásmechanizmusát mindeddig nem derítették fel teljesen, a következő elmélet látszik a legmeggyőzőbbnek. A nitrátalapú hatóanyagok kitágítják a vénákat, és ennek következtében egy vénán belüli raktár jön létre. Ennek eredményeként az intravénás perfúziós nyomás csökken, és a bal kamra összehúzódásának a végén a vérnyomás szintén csökken. Ennek következtében a bal kamra feszülése is enyhül, s így a szívizomzaton belüli oxigénfogyasztás is csökken. Számos éven át kiterjedt vizsgálatokat folytattunk olyan nitrátvegyületek kidolgozására, amelyek az általánosan elterjedt NG-től és ISDN-től különböznek, és hatásuk erősebb. Úgy találtuk, hogy ezt a célt a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületekkel elértük. A találmány szerinti vegyületek előnyös sajátságai az alábbiak. (1) Erélyes értágító hatást fejtenek ki a koszorúartériákra, a perifériás artériákra és perifériás vénákra, így - a koszorúerek véráramlásának fokozásán kívül - a szív elő- és utóterhelésének csökkentésében is előnyös szerepet játszanak. E vonatkozásokban hatásuk erősebb, mint az NG-é vagy az ISDN-é. (2) Mind intravénás, mind intraduodenális adagolás után értágulatot idéznek elő, ez arra utal, hogy a gyomor-bélcsatomából kedvezően felszívódnak. (3) LD50 értékük egereken magasabb, mint az NG-é, tehát terápiás szélességük (terápiás biztonsági indexük) nagyobb. Methemoglobin-képző sajátságuk sokkal gyengébb, mint az NG-é. Ha az (I) általános képletű vegyületekben az -OR csoportban R hidrogénatomot jelent, akkor a vegyületek oldékonysága növelhető például úgy, hogy azokat nátriumsójukká alakítjuk. A nitrátcsoportot tartalmazó vegyületek hajlamosak a transzfúziós berendezés falaira való tapadásra, és ez az infúzió során gyakran zavarokat okoz. A találmány szerinti vegyületek sokkal kevésbé tapadnak a berendezésekhez, mint a jelenleg általánosan használt, nitrátcsoportot tartalmazó vegyületek, ami további előnyt jelent. A találmány szerinti vegyületek különböző szívbetegségek - így a szívelégtelenség és az iszkémiás szívbetegségek, például a fizikai erőfeszítés által előidézett koszorúérgörcs, a nyugalmi állapotban fellépő koszorúérgörcs és az úgynevezett váltakozó koszorúérgörcs kezelésére; alkalmazhatók továbbá sebészi beavatkozások során a vérnyomás csökkentésére. A találmány szerinti vegyületek többféle úton állíthatók elő: e módszerek közül néhány fontosabb lehetőséget az alábbiakban részletezünk. Az A) reakcióvázlat értelmében egy (II) általános képletű vegyületet - ahol n, X és Y jelentése a fentiekben meghatározott - ismert módon nitrálva jutunk az (I) általános képletű vegyületekhez, ahol p és n értéke, valamint X és Y jelentése a fentiekben meghatározott. A nitrálást úgy végezzük, hogy a (El) általános képletű vegyületet oldószerben vagy oldószer nélkül nitrálószerrel, például ecetsavanhidrid és füstölgő salétromsav és tömény kénsav elegyével kezeljük. E reakciót általában 0 °C és 40 °C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le, és oldószerként például előnyösen acetonitrilt, kloroformot, diklór-metánt vagy ecetsavat alkalmazunk. 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
