203228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó leukotrién-antagonista gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 228 B 2 Op.: 112-113 DUv = 1705,1285,1160,1100,740 cm"1. 32. példa A 31. példa szerinti módon különböző sztiril-kar- 5 bonsavakat állítunk elő, amelyeket a 2-9. táblázatban 438-444. számon sorolunk fel. 33. példa Tabletták előállítása 10 1000 g jól elporított 213. vegyületet, 5900 g laktózt, 2000 g kristályos cellulózt, 1000 g alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propü-cellulózt és 100 g magnézium-sztearátot jól elkeverünk, direkt tablettázó módszerrel sima tablettává sajtoljuk, így 100 mg-os, 10 mg 15 hatóanyag-tartalmú tablettákat állítunk elő. A sima tablettákat cukorbevonattal vagy filmbevonattal látjuk el. 34. példa 20 Kapszulák előállítása 1000 g jól elporított 213. vegyületet, 3000 g kukoricakeményítőt, 6900 g laktózt, 1000 g kristályos cellulózt és 100 g magnézium-sztearátot jól elkeverünk, és 120 mg-os, 10 g hatóanyagot tartalmazó kapszulákat 26 állítunk elő. 35. példa Inhalálószer előállítása 5 g jól elporított 213. vegyületet, 10 g közepes szén- 30 láncú telített zsírsavakat tartalmazó trigliceridet és 0,2 g szorbitán-monooleátot jól elkeverünk, és 15,2 mg-ot ebből az elegyből bemérünk 5 ml-es alumínium-aeroszoltartályokba. Ezután alacsony hőmérsékleten minden tartályba bemérünk 84,8 mg Freon 35 12/114-et (1:1 arányú elegy), és a tartályt adagolószerkezettel látjuk el, amely permetenként 100 pl kvantitatív adagolására szolgál. Az 5 ml-es tartály 5 mg hatóanyagot tartalmaz. 40 36. példa In vitro SRS-antagonista hatás Egy 200-450 g testtömegű Hartley-törzsbe tartozó tengerimalac üeum-végrészét eltávolítottuk, lumenét kimostuk, és az fleumot 5 ml szövettenyésztő tápfür- 46 dőbe helyeztük, amely a következő összetételű Tyrode-oldatot tartalmazta: 136 mmól nátrium-klorid, 2.7 mmól kálium-klorid, 11,9 mmól nátrium-dihidrogén-karbonát, 1,05 mmól magnézium-klorid, 1.8 mmól kalcium-klorid, 0,4 mmól nátrium-hidrogén-foszfát és 5,6 mmól glukóz. A szövettenyésztő fürdő hőmérsékletét 37 °C-on tartottuk, és 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó gázzal levegőztettük. A hisztaminnal és acetü-kolinnal bekövetkező zsugorodás megakadályozására a fenti pufferhez 10-7 g/ml mepilamint és 5 x 10-8 g/ml atropint adtunk. Izotóniás mérést végeztünk izotóniás transzduszer (TD- 112S, Nippon Kodén gyártmány) nyomásátalakítóval, és Recticoder segítségével (RTG-4124, Nippon Koden-gyártmány) rögzítettük a nyomás grammjaiban bekövetkezett változást. Az üeumot passzív 0,5 g nyomással telítettük, és a tengerimalac tüdejéből extrahált SRS zsugorodási reakcióját kaptuk. Kontrollként az egy egység SRS-re adott (amely 5 ng hisztaminnak felel meg) tartós zsugorodást vettük. A hatóanyagot különböző koncentrációban adagoltuk a szövettenyésztő fürdőhöz, és az eredményeket a minimális hatásos koncentráció formájában adtuk meg a 2. és 3. táblázatban, amely koncentráció a kontrolihoz képest 50%-os zsugorodást gyengítő hatást ad (IC50). 37. példa In vivo LTD4-antagonista hatás Uretánnal elaltatott, 350-500 g testtömegű Hartley-törzsbe tartozó tengerimalacok légúti ellenállását mértük Harvard-típusú respirátorral, módosított^Konzett-Roessler módszerrel. Az intraduodeniálisan adagolt tesztvegyületeknek az intravénásán adagolt 0,1-1,0 pg/kg LTD4 által kiváltott légúti ellenállást fokozó hatás elleni gátlóhatása %-át számítottuk és az eredményeket a 2. és 4. táblázatban adtuk meg. Tesztpélda Akut toxicitási teszt 6 hetes, ddy-törzsbe tartozó hím egerek 4-5 egyeditől álló csoportjának a a találmány szerinti vegyületeket adagolunk orálisan 1%-os tragantos oldat formájában, a megfigyelést 7 napig folytattuk, és az elhullott állatokat regisztráltuk, így az 5. táblázatban bemutatott eredményeket kaptuk. A táblázatokban szereplő olyan vegyületek, melyekre eddig nem utaltunk, ugyancsak az említett eljárásokkal készültek. 1-1. táblázat (Ha) általános képletű kiindulási vegyületek Szám Rí R2 Op.fC) 1 Me Me 148-149 2 Et Me 76-77 3 Et H 60-61 4 CH3(CH2)2-H 61-62 5 CH3(CH2)3-H 79-80 11
