203227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazol- és tiazol-vegyületek salétromsav-észter-származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 203 227 B 2 A találmány tárgya eljárás oxazol- és tiazol-vegyületek salétromsav-észter-származékai és sóik előállítására. Részletesebben a találmány tárgya eljárás új salétromsav-észter-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek értágító hatással rendelkeznek, valamint eljárás gyógyszerészeti formált alak előállítására, amely emberek esetében szív-érrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmas. A találmány tárgya eljárás új salétromsav-észterszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek erős aktivitással és hosszú hatásidővel rendelkezek A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti formált alak előállítására, amelyben aktív hatóanyagként a fenti salétromsav-észter-származékot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóit alkalmazzuk és amely értágítószerként alkalmazható. A találmány szerinti készítmények alkalmasak szívérrendszeri rendellenesség, mint például koszorúérelégtelenség, angina pectoris, vagy szívizom-infarktus kezelésére. Ezen a területen a szakirodalomban például leírták az (A) képletű vegyületet, amely fejlesztés alatt áll (4,200,640 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ugyanez az ismert vegyület értágító hatással rendelkezik, de hatásának időtartama igen rövid. Olyan vegyületekre lenne szükség, amelyek erős értágító hatásúak és hatásukat hosszú ideig fenntartják. Széleskörű kutatás után a találmány feltalálói előállítottak olyan salétromsav-észter-származékokat, amelyek erős hatással rendelkeznek mint értágító anyagok és hatásukat hosszú időn át fenntartják. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű salétromsav-észter-származékok és sóik előállítására, ahol az általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, halogén-(l-4 szénatomszámú)-alkilcsoport, halogénatom, adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, morfolino-, piperidino- vagy piridilcsoport, aminocsoport, mely 1- 4 szénatomszámú alkil-, 1-14 szénatomszámú alkanoil-, benzoü-, 1 -5 szénatomszámú alkoxi-karbonü- vagy N-(l -4-szénatomszámú)-alkil-karbamoil-szubsztituens(eke)t tartalmazhat, vagy N,N- bisz-( 1 -4 szénatomszámú)-akil-amino-( 1 -4 szénatomszámú)-alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkücsoport vagy N-[nitro-oxi-(l-4 szénatomszámú)-alkil]-karbamoil-csoport; X jelen tése oxigénatom vagy kénatom; Y jelentése egy kötés, 1-4 szénatomszámú alküéncsoport vagy 2-4 szénatomszámú alkenüéncsoport és Z jelentése 1-6 szénatomszámú alkiléncsoport, amely nitro-oxi-csoport-szubsztituens(ekc)t tartalmazhat vagy 1-4 szénatomszámú alkilén-oxi(1-4 szénatomszámú)-alkilén -csoport. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet vagy karboxilcsoporton reaktív származékát vagy sóját, ahol az általános képletben R1, R2, X és Y jelentése a fent megadott, egy (Dl) általános képletű vegyülettel vagy aminocsoporton reaktív származékával vagy sójával, ahol az általános képletben Z jelentése a fent megadott, reagál tatjuk, és az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját elkülönítjük, ahol az általános képletben R],R2,X, Y és Z jelentése a fent megadott; vagy b) egy (ÍV) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol az általános képletben R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy N -[hidroxi-( 1 -4 szénatomszámú)-alkü]karhamoil-csoport, nitrálószerrel reagáltatjuk és az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját elkülönítjük, ahol az általános képletben R',R2,X, Y és Z jelentése a fent megadott. A találmány szerinti eljárásban felhasznált kiindulási anyagok között a (IV) általános képletű vegyületek új anyagok és ezeket a B és C reakcióvázlatnak megfelelő eljárásokkal vagy szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő, ahol az ál talános képletekben R1, R2, R2, X, Y és Z jelentése a fent megadott, R^ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy (X) általános képletű csoport, R3 jelentése karboxücsoportot védőcsoport; és R4 jelentése savmaradék-csoport. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek alkalmas gyógyszerészetüeg elfogadható sói szokásos nem toxikus sók lehetnek, mint például savaddíciós sók, amelyeket például szerves savval képezhetünk (például acetátok, trifluoracetátok, maleátok, tartarátok, metán-szulfonátok, benzol-szulfonátok, formiátok, toluol-szulfonátok, stb.), szervetlen savval képezhetünk (például hidrokloridok, hidrobromidok hidrojodidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, stb.) vagy aminosawal képezhetünk (például argoininnel, aszparaginsawal, glutaminsavval, stb. képzett sók), vagy hasonló sók lehetnek A korábbiakban és a leírás során alkalmazott rövidítések értelmezését az alábbiakban részletesen megadjuk. Alkalmas „1-6 szénatomszámú alkilcsoport” például a metilcsoport, etilcsoport, propücsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, t-butücsoport, pentücsoport, t-pentü-csoport, hexil-csoport és hasonló csoportok, és előnyösen az 1-4 szénatomszámú csoportok Alkalmas „halogénatom” például a klóratom, brómatom, fluoratom és jódatom. Alkalmas szubsztituált aminocsoport például az N- metü-amino-csoport, N-etü-amino-csoporl, N-propilamino-csoport, N-izopropü-amino-csoport, N-butüamino-csoport, N-izobutü-amino-csoport, melyek közül legelőnyösebb csoport a metil-amino-csoport; az N,N-di-(l-4 szénatomszámú)-alkü-amino-csoportok, például N J^-dimetü-amino-csoport, N,N-dietU-amino-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
