203226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló aminosav-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 226 B 2 szulfonü)-propionil]-His-(DNP)-1 (S)-(ciklohexümetü)-2(S)-hidroxi-5-(2-piridü)-pentüamint 4 ml acetonitrilben 37 pl tiofenollal 2 órán keresztül keverünk. A reakcióelegyet koncentráljuk, majd szilikagélen kromatogragáljuk, a futtatást diklór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 22 mg (R)-izomert és 29 mg (S)-izomert kapunk. (R) -izomer: Rf-0,17 (etil-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegye); MS(FAB):710(M+1) (S) -izomer: Rf=0,11 (etü-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegye); MS(FAB):710(M+1). a) N-[2(RS)-(4-Metoxi-benzil)-3-(terc-butilszulfonil)-propionilJ-His(DNP)-l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamin előállítása 130 mg H-His(DNP)-l(S)-(ciklohexü-metü)-2(S)hidroxi-5-(2-piridil)-pentüamint 60 mg 2(RS)-(4-metoxi-benzü)-3-(terc-butü-szulfonü)-propionsawalreagáltatunk, az 1. példa (a) lépésében leírtak szerint. 94 mg cím szerinti vegyületet kapunk, izomerek elegyeként. Rf=-0,43 és 0,36 (Si02, diklór-metán és metanol 10:1). b) 2(RS)-(4-Metoxi-benzil)-3-(terc-butil-szul - fonil)-propionsav előállítása A cím szerinti vegyületet terc-butü-merkaptánból és 2-(4-metoxi-benzü)-malonsav-dietüészterből kiindulva állítjuk elő, a 2. példa (b) lépésében leírtak szerint. Rf=0,22 (Si02, diklór-metán és metanol 10:2 térfogatarányú elegye). 5. példa N-[2(RS)-(2-tienil-metil)-3-(terc-butil-szulfo niI)-propionil]-His-l(S)-(ciklohexil-metil)- 2(S)-hidroxi-5-( 2-piridil)-pentilamin előállítása A cím szerinti vegyületet N-[2(RS)-(2-tienü-metü)- 3-(terc-butil-szulfonil)-propionü]-His(DNP)-l(S)(ciklohexü-metü)-2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentüaminból és tiofenolból kiindulva állítjuk elő, az 1. példában leírtak szerint. Rf=0,l(SiO2, etil-acetát és metanol 5:1 térfogatarányú elegye; MS (FAB): 686 (M+l). a)N-[2(RS)-(2-Tíenil-metil)-3-(terc-butilszulfonil)-propionil}-His( DNP)-l(S)-(ciklohe xil-metil)-2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamin előállítása A cím szerűi ti vegyületet H-His(DNP)-l(S)-(ciklohexil-metü)-2(S)-hidroxi-5-(2-priridü)-pentilaminb ól és (RS)-(2-tienil-metil)-3-(terc-butil-szulfonil)propionsavból kiindulva állítjuk elő, az 1. példa (a) lépésében leírtak szerűit. b) (RS)-2-(2- Tienil-metil)-3-(terc-butil-szulfonil)-propionsav előállítása A cím szerinti vegyületet 2-(2-tienü-metü)-malonsav-dietüészterböl és terc-butü-merkaptánból kiindulva állítjuk elő, a 2. példa (b) lépésében leírtak szerint. 6. példa N-{2(R)-Benzil-3-[2-furil-(metil-szulfonil)]propionil}-His- l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)hidroxi-5-( 2-piridil)-pentilamin és N-{2(R)-Benzil-3-[2-furil-(metU-szulfonü)]-propi onü}-His-l(S)-(ciklohexfl-metü)-2(S)-hidroxi-5-(2- piridü)-pentüamin előáüítása A cím szerinti vegyületeket N-{2(RS)-benzil-3-[2- furü-(metü-szulfonü)]-propionü}-His(DNP)-1 (S)-(c üdohexü-metü)-2(S)-hidroxi-5-(2-pü-idü)-pentüami nból és tiofenolból kiindulva állítjuk elő, az 1. példában ismertetett módon. (R) -izomer: Rf=0,25 (Si02, metanol és etü-acetát 1:5 térfogatarányú elegye); MS (FAB): 704 (M+l); (S) -izomer: Rf-0;15 (Si02, metanol és etü-acetát 1:5 térfogatarányú elegye); MS (FAB):=704 (M+l). a) N-{2(RS)-Benzil-3-[2-furil-( metil-szulfonil) ]-propionil}-His(DNSP)-l(S)-(ciklohexilmetil)-2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamin előállítása A cím szerinti vegyületet H-His(DNP)-l(S)-(ciklohexü-metü)-2(S)-hidroxi-5-(2-piridü)-pentüaminból és (RS)-2-benzü-3-[2-furü-(metü-szulfonü)]-propionsavból kiindulva állítjuk elő, az 1. példa (a) lépésében leírtak szerint. b) (RS)-BenziI-3-[2-furil-( metil-szulfonil) ]propionsav előállítása A cím szerinti vegyületet 2-benzü-akrüsav-etüészterből és 2-furü-metü-merkaptánból kiindulva állítjuk elő, a 2. példa (b) lépésében ismertetett módon. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben A jelentése R, S, vagy RS konfigurációban lévő (II) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése olyan (TV) általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése 1 -6 szénatomos alkücsoport, 5- 7 szénatomos cikloalkücsoport, fenücsoport vagy furü-(l-4 szénatomos)-alldlcsoport, R5 jelentése adott esetben egy 1 -4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített fenücsoport, vagy tienücsoport, m értéke 0,1,2 vagy 3 p értéke 0,1 vagy 2, és a * aszimmetriás szénatomot jelöl, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
