203225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált kinolin- és akridin-származékok előállítására
1 HU 203 225 B 2 A találmány egy-egy új, rákellenes hatású indokino- 1 in-származék és benzo[c]akridin -származék, valamint a hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó rákellenes készítmények előállítására vonatkozik. B. F. Cain, G. J. Atwell és R. N. Seelye olyan, különböző akridinvegyületeket szintetizáltak, amelyek a 9- helyzetben akril -am ino-csoportot tartalmaznak, és azt tapasztalták, hogy ezek a vegyületek leukémiaellenes hatásúak [Lásd: J. Med.Chem., 15, 611 (1972)]. AJ. Med. Chem. 25,276-315 (1982) többek között a (2) képletű benzol[b]akridin-származékot ismerteti, amely rákellenes hatású. Cain, Atwell és Seelye az akridin 9-helyzetében lévő alkil-amino-csoportját tovább helyettesítették valamüyen másik csoporttal, és azt tapasztalták, hogy az N-[4-(9-akridil-amino)-3-metoxi-fenil]-metánszulfonamid (Amsacrine) a leginkább rákellenes hatású [lásd: J. Med. Chem., vol. 17,922 (1974)]. G. W. Rewcastle, B. C. Baguley, G. J. Atwell és W. A. Denny Amsacrine molekulából olyan, módosított származékokat állítottak elő, amelyek akridingyűrűjébe metil- vagy N-metil-karbamoil-csoportot vittek be, és azt tapasztalták, hogy az így kapott származékok erőteljes rákellenes hatásúak [lásd: J. Med. Chem., vol. 30,1576(1987)]. Mi már korábban is előállítottunk nagyon jó, rákellenes hatású indokinolin-vegyületeket (246776/1986. számú, japán szabadalmi bejelentés). A fentieken túlmenően hasonlóan jó rákellenes hatású benzofurokinolin- és benzotienokinolin-vegyületeket is előállítottunk (69766/1987. számú japán szabadalmi bejelentés). Jelen találmányunk új indokinolin- és benzoakridin-vegyületek előállítási eljárására vonatkozik. Találmányunk egyrészt (1) képletű, kondenzált kinolinvegyület (indokinolinvegyület) előállítási eljárására vonatkozik; az eljárás során (4) általános képletű vegyületeket - a képletben X jelentése valamüyen halogénatom - reagáltatunk (5) képletű vcgyülettel. Találmányunk továbbá (3) képletű benzo[c]akridinvegyület előállítási eljárására vonatkozik; az eljárás során (7) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése halogénatom - reagáltatunk (5) képletű vegyülettel. A fentieken túlmenően találmányunk olyan, rákellenes hatású készítmények előállítására vonatkozik, amelyek hatóanyagként (1) vagy (3) képletű vegyületet tartalmaznak. A következő példákat találmányunk részletesebb bemutatására ismertetjük a találmány terjedelmének korlátozása nélkül. 1. példa N-{4-[(Indolo(3,2-b)kinolin-10-il)-amino]-3-metoxi-fenil}-metánszulfonamid 1(1) képletű vegyidet] előállítása Az előállítás az [A] reakcióvázlat szerint történik. Az [A] reakcióvázlat első műveletében [A] képletű kiindulási anyagból előállított (4) vegyület előállítási eljárását Klaus Gorlitzer és Josef Weber ismertetik az Arch. Pharm, vol. 341,852 (1981) cikkben. 505 mg, Gorlitzer és Weber-el járással előállított (4) képletű vegyületet és 432 mg (5) képletű vegyületet feloldottunk 8 ml etoxi-etanol, piridin-dioxán vagy dimetil-formamid oldószerben. Az így kapott elegyet visszafolyatás mellett melegítettük 6 órán át, és eközben, szükség esetén, néhány csepp koncentrált sósavat adtunk hozzá. A kivált kristályokat leszűrtük, etanolból átkristályosítottuk, és így 600 mg (1) képletű vegyületet kaptunk. Kitermelés 72%. Olvadáspont: 280-282 °C (bomlik). NMR (DMSO-d6) spektrumai: 3,08 (3H, s, S02CH3); 3,52 (3H, s, OCHj); 6,70-7,16 (3H, m, Ar-H); 7,32-7,82 (=7H, m, Ar-H és NHx2); 8,12-8,64 (3H, m, Ar-H); 11,03-11,20 (1H, b, NH). 2. példa N-{4~[(Benzo/c/akridin-ll-il)-amino]-3-me-toxi-fenil}-metánszulfonamid [(3) képletű vegyület] előállítása Az előállítás a [C] reakcióvázlat szerint történik. A [C] reakcióvázlat első műveletében [C] képletű kiindulási anyagból előállított (6) képletű vegyület előállítását G. B. Bachman és G. M. Picha által a J. Am. Chem. Soc., vol. 68, 1599 (1946) cikkben ismertetett eljárás szerint végeztük. 825 mg (7) képletű vegyületet és 678 mg (5) képletű vegyületet feloldottunk 8 ml metoxi-etanol, piridindioxán vagy dimetü-formamid oldószerben és visszafolyatás mellett melegítettük 3 órán át, szükség esetén néhány csepp koncentrált sósavat adtunk hozzá. A kivált kristályokat leszűrtük, dimetil-formamidból átkristályosítottuk, és így 850 mg (3) képletű vegyületet kaptunk. Kitermelés: 61%. Olvadáspont: 300 °C felett (bomlik). Az NMR (DMSO-d6) spektruma: 6: 3,10 (3H, s, S02CH3); 3,41 (3H, s, OCH3); 7,15-7,32 (3H, m, Ar- H), 7,48-8,17 (9H, m, Ar-H és NH); 8,33-8,46 (1H, m, Ar-H); 8,93-9,23 (1H, m, Ar-H); 9,82-9,94 (1H, b, NH). 1. készítmény példa Injekció előállítása Intravénás injekciókészítményt állítottunk elő úgy, hogy 500-500 mg (1), (2) vagy (3) képletű hatóanyagot külön-külön feloldottunk 19,6 ml, 0,85%-os, fiziológiai sóoldatban. Az injekciók mindegyikét intravénásán alkalmaztuk napi 20 ml-es adagokban. 1. vizsgálat KB-1 sejt szaporodásgátlás (in vitro vizsgálat) Rákos tumor KB sejteket in vitro flotációs inkubátor berendezésbe helyeztünk és rendre (1), (2) vagy (3) képletű hatóanyagot adtunk a sejtekhez. Az (1), (2) vagy (3) képletű hatóanyagok hozzáadásával tenyésztett sejtkultúrákat olyan sejtkultúrákhoz hasonlítottuk, amelyeket hatóanyag nélkül tenyésztettünk. A kísérleti rendszer: Az alkalmazott sejtek: KB sejtek (emberi száj epidermisz rákból). 5 10 16 20 26 30 35 40 45 50 55 60 2
