203222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-hidroxi-benzoiloxi-propanolaminok prodrogjainak és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 222 B 2 két 22 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml toluolban oldjuk, majd vákuumban bepároljuk. (Sárga olajat kapunk.) A toluolnyomokat nagy vákuumban távolítjuk el, és így kapunk 50 g (6) képletű savkloridot olaj formájában [50 % az (5a) képletű vegyületre számítva). A kapott anyagot a következő lépésben felhasználjuk. 2. Példa Általános példa a (8a-d) vegyületek előállítására Egy (7a-d) képletű aminodiolnak (0,02 mól) és piridinnek (2 ml) 30ml metilén-kloridban készült oldatához a (6) képletű savklorid (0,02 mól) 20 ml metflén-kloridban készült oldatát adjuk, majd az elegyet 15 percen át 22 °C hőmérsékleten keverjük Az oldatot vákuumban bepároljuk majd a kapott sárgás maradékhoz etü-acetátot (50 ml), vizet (50 ml) és kálium-karbonátot (2 g) adunk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-kloridos vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük Az oldószernek vákuumban történő elpárologtatása után sárga színű terméket kapunk Ezt toluolban (50 ml) oldjuk, majd vákuumban bepároljuk Ezt az utolsó lépést kétszer megismételjük a piridinnyomok eltávolítása végett. A kapott olajat etü-acetátban (20 ml) oldjuk majd oxálsavnak etü-acetátban készült oldatával savanyítjuk Ha nem indul meg kristályosodás, akkor az oldatot éterrel zavarosodásig hígítjuk, majd 22 °C hőmérsékleten hagyjuk állni addig, amíg kristályok meg nem jelennek. A terméket szűrjük, éterrel mossuk majd levegőn szárítjuk. A kitermelés 16 és 40% között mozog. 3. példa A (13d) képletű vegyidet előállítása A (12d) képletű vegyület (29 g, 250 mmol) metüénkloridban (100 ml) készült -5 °C-ra hűtött oldatához oxalil-kloridot (39 g, 300 mmol) adunk nitrogén atmoszférában 30 perc alatt. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet 1-1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot toluollal együtt párologtatjuk, majd ezt követően 77-84 °C közötti hőmérsékleten desztilláljuk 25 g (74 %) (13d) képletű vegyületet kapunk. A (12d) képletű savat a JACS 80,3905 (1958) cikkben leírt eljárás szerint állítottuk elő. 4. példa A (14d) képletű vegyület előállítása A (15) képletű diamin (7,9 g, 89 mmol) toluolban (50 ml) készült jéggel hűtött oldatához a (13d) képletű savkloridot (6,1 g, 89 mmol) adjuk, majd az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk A maradékot (külön-külön) toluollal és acetonitriŰel vákuumban együtt bepároljuk. 7,82 g olajat kapunk. Az olajat toluolban (50 ml) oldjuk, majd a kapott oldatot telített nátrium-bikarbonát oldattal, majd nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és nagy vákuumban szárazon pároljuk. 7,32g olajat kapunk, amelyet a következő lépésben felhasználunk 4a. példa A (7d) képletű vegyület előállítása A (14d) képletű amino-amidnak (98,3 g, 0,55 mól) 2,3-epoxi-l-propanolnak (32,6g, 0,44mól, frissen desztillált) etanolban (600 ml) készült oldatát 1-1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük A reakcióelegyet vákuumban beszárítjuk, majd a maradékot háromszor egymás után toluollal vákuumban együtt bepároljuk, majd egyszer acetonitrillel együtt bepároljuk 114,5g (0,44 mól, 80%) (7d) képletű vegyületet kapunk. 1. hatástani példa A (8d) képletű vegyület szemben kifejtett hatásának vizsgálata nyulakon (1. táblázat) A Timolol és a (8d) képletű vegyület [a(9d) vegyület dipiraloil-észterclővegyülete] hatásosságát új-zélandi fehér nyulakon vizsgáltuk 0,25 %-os timolol vagy 0,5%-os (8d) képletű vegyületet tartalmazó oldat 50 jjJ-ét (mindkét esetben ugyanolyan vivőanyagokat alkalmaztunk) vittük be 48 nyúl mindkét szemébe (vegyületenként 24 nyúl). Az adagolást követő 5., 14., 30., 60., 120., 180., 240. és 360.percben az adagolt vegyületenként 3-3 (6-6 szem) nyulat öltünk le. A csamokvizet (továbbiakban CSV) gyorsan eltávolítottuk a szemekből, és megmérük azokat, majd meghatároztuk bennük a Timolol és a (8d) képletű vegyület mennyiségét. Az eredmények azt mutatják, hogy a (8d) képletű vegyület és a Timolol gyorsan abszorbeálódott a szemben. A CSV-koncentráció-időgörbe alatti terület (CSIG0_24o) a (8d) képletű vegyület esetében 27,377, míg a Timolol esetében 9,022 ng/100 pl/perc volt. A kapott eredmények azt mutatják, hogy 0,25 %-os (8d) képletű vegyületet tartakmazó oldat alkalmazása esetén a CSIG0_24o érték háromszor nagyobb, mint ugyanez az érték 0,25 %-os Timolol oldat alkalmazása esetén. (1. táblázat a következő oldalon.) 2. hatástani példa A (8a) la (8c) képletű vegyületek szisztémás bétablokkoló hatásának vizsgálata helyi alkalmazásnál Keverék (korcs) kutyákat elaltattunk, majd ellenőrző leolvasásokat végeztünk a -45. és a -30. percekben (értsd: az adagolást megelőző 45. illetve a 30. percben). A -30. perces leolvasást követően izoproterenol (0,5 pg/kg/perc) infúziót vezettünk be, amely a kísérlet egész ideje alatt folytatódott. Az izoproterenolos kezelésre adott válaszokat a 15. és a 0. percben olvastuk le. A 0. percben 50 pj-es tesztmintát adagoltunk helyileg. Ezt a dózist az 50., 60. és a 90. percben újra adagoltuk, majd a szívfrekvenciát 180 percen át figyeltük az első beadagolást követően. A szívfrekvenciát közvetlenül a szalagos kiíróról olvastuk le. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
