203222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-hidroxi-benzoiloxi-propanolaminok prodrogjainak és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 222 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R és Rj jelentése egyenes vagy elágazó láncú kis szénatomszámú alkilcsoport, R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, kis szénatomszámú alkil-, amino-, tetrahidrofuranil-csoport - és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek okuloszelektív (szemre ható, béta-blokkoló hatással rendelkeznek, és így előnyösen glaukóma kezelésére alkalmazhatók. A glaukóma a szem benyomásának növekedésével jellemezhető állapot. Kezelés híján ez a betegség akár irreverzíbilis retinakárosodáshoz és vaksághoz vezethet. A glaukóma szokásos terápiája pilocarpin és/vagy epinephrin, és újabban béta-blokkolók, például Timolol, helyileg alkalmazva naponta több alkalommal. Különböző béta-blokkoló vegyületek is alkalmazhatók a szemnyomás csökkentésére. (Például: W. P. Boger cikke a Drugs, 18,25-32 [1979] folyóiratban, T. J. Zimmerman és W. P. Boger cikke a Survey Ophthalmol. 23[b], 347 [1979] folyóiratban.) A béta-blokkolók glaukóma esetében történő felhasználását a szabadalmi irodalom is ismerteti. Például a 4 195 085 számú USA-beli szabadalmi leírás ismertet egy olyan eljárást, amelyben timolol-maleátot, egy béta-blokkoló vegyületet alkalmaznak a glaukóma kezelésére. Mindazonáltal ezek az eljárások jelentős hátrányokkal járnak, mivel a béta-blokkoló vegyületek a keringésbe jutva életveszélyes mellékhatásokat okozhatnak. Ezek a mellékhatások a szívre, bronchiolusokra és véredényekre való elhúzódó béta-blokkoló hatás következményei. Következésképpen igény merült fel a glaukóma kezelésére, illetve a szemnyomás csökkentésére alkalmas olyan vegyületek előállítására, amelyek nem rendelkeznek nem kívánatos szisztémás mellékhatásokkal. Bizonyos labilis észtercsoportokat tartalmazó bétablokkoló vegyületekről ismert, hogy rövid hatástartamú béta-blokkoló hatásuk van a szisztémás keringésre. Ezek a rövid hatástartalmú béta-blokkoló vegyületeket szívbetegségek kezelésére vagy megelőzésére ajánlják, mivel csökkentik a szívizmok összehúzódását, és a szívverés ritmusosságát segítik elő rövid időtartamra. Uyen rövid hatástartamú béta-blokkoló vegyületeknél nem jelentkeznek a konvencionális bétablokkolók nem kívánatos mellékhatásai, amelyek hatása hosszú időtartamú, így nehézkes hatásuk precíz kontrollálása. Ilyen hatású béta-blokkolókat ír le a 4402974 számú (1983. szeptember 6.), a 4454154 számú (1985. június 12.) és a 4455317 számú (1984. június 19.) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A 4579867 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban önmagukban instabü, hasonló szerkezetű anyagokat tartalmazó stabil gyógyászati készítményeket ismertetnek. A hatóanyagként alkalmazott vegyületek szerkezeti analógnak tekinthetők, azonban köztük lényeges különbségek is felfedezhetők, mivel a fenti vegyületek az R2 helyén nem tartalmazhatnak tetrahidrofuranil-csoportot, ezenkívül a vegyületekben található fenilcsoport nem lehet észtercsoporttal szubsztituált, míg a találmány szerinti vegyületeknél a fenilcsoport kötelezően tartalmaz két észtercsoportot. A találmány szerinti vegyületek észtercsoportot tartalmazó olyan béta-blokkoló vegyület, amelyek szelektív, lokalizált béta-blokkoló hatással rendelkezik a szemben, helyi adagolást követően. Hasonló vegyületekről ismert, hogy igen liofü előanyagok, továbbá hogy gyorsan metabolizálnak a szisztémás keringésbe kerülve, így nem hatnak számottevően a szív és a tüdő receptor jaira. Megállapítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek relatíve stabilak a szemfolyadékokban, mint például a könnyben, a csamokvízben, és a szem szöveteiben, mint például a szivárványhártyasugártest komplexben. Ebből következően ezek a vegyületek felhasználhatóak glaukóma kezelésére, illetve szemen belüli nyomás csökkentésére, mivel ezek stabilak maradnak helyi alkalmazás esetén is, és gyorsan metabolizálnak, amikor bekerülnek a szisztémás keringésbe. Ennélfogva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy nagyon hasznos terápiás alternatívát biztosítanak glaukóma kezelésére, illetve a szemen belüli nyomás csökkentésére. A találmány szerinti vegyületek - amelyekben R jelentése hidrogénatomtól eltérő-, az RCOO-csoport helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előanyagainak (pro-drug) tekinthetők. Mivel az R helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó vegyületek liofüek, várható, hogy ezek sokkal gyorsabban és hatásosabban jutnak át a szaruhártyán. A fent említett szemre ható béta-blokkoló vegyületek effektiven csökkentik a szemen belüli nyomást helyi alkalmazás esetén. Tekintettel arra, hogy ezek a vegyületek csak rövid ideig fejtik ki hatásukat a szisztémás keringésben, nem képesek számottevő mellékhatást okozni. Következésképpen a találmány egyik fő előnye abban rejlik, hogy olyan glaukóma kezelésére és szemen belüli nyomás csökkentésére alkalmas bétablokkoló vegyületeket sikerült előállítani, amelyek viszonylagosan hosszú időtartamon át képesek hatásukat kifejteni a szemben található folyadékokban, és ezzel szemben viszonylagosan gyorsan elvesztik hatásosságukat a szisztémás keringésben. A találmány tárgya tehát az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R és Rj jelentése egyenes vagy elágazó láncú kis szénatomszámú alkilcsoport, R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, kis szénatomszámú alkü-, amino-, tetrahidrofuranü-csoport-és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítása oly módon hogy egy (H) általános képletű vegyületet - a képletben R és R j jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése hidrogénatomegy (Hl) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
