203221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diamidok szelektív amidinálására
1 HU 203 221 B 2 A találmány tárgya eljárás diaminok, különösen w-guanidino-ct-aminosavak szelektív amidinálására, e savak, funkciós származékaik és e savakat tartalmazó vegyületek, így peptidek előállítására. Az 1986. március 21-én bejelentett 86 302 111.9 bejelentési számú európai szabadalmi bejelentés (ügyiratszáma: 24840, közzétételi száma: 196841) N ,N° -dialkil-guanidino-dipeptidet ír le, amelyről azt tartja, hogy alkalmas inhibitora az angiotenzinátalakító enzimnek (ACE). Ezek a dipeptidek úgy tekinthetők, hogy NG,NG -dialkil-arginin, NG,NG-homoarginin és NG,NG’-dihomoarginin módosított aminosavakat tartalmaznak, és sokféle módszerrel előállíthatok, nevezetesen (1) a dipedtid kialakítása ezen aminosavak egyikének reduktív kondenzációjával a-ketoamid segítségével vagy (2) w-amino csoportot tartalmazó dipeptid, pl. ornitin-, lizin- vagy homolizin-alapú dipeptid előanyag alkilezésével alkilező formamidin-származék (amidinálószer) részvételével. Mindkét szintetikus módszer az w-amino csoport amidinálásán alapul olyan alküáló formamidin-származékokkal, mint a halo-formamidinek vagy az (alkil-tio)-formamidinek (s-alkil-izotiokarbamidok), az (1) esetben a kiindulási anyag előállítására, a (2) esetben magában a reakcióban. Ezt tárgyalja a fent említett európai szabadalmi bejelentés, mint a kiindulási anyagok szintéziseit. J. J. Nestor, Jr. és mts. szintézist ismertetnek etü- NG,NG-dietil-L-homoargiiiát-tiidrokloridra a Teptidek-szerkezet és funkció' c. kiadványban (Peptides - Structure and Function, Proc. Eight. Amer. Peptide Symposium, Ed. V. J. Hruby és D. H. Rich, Pierce Chem. Co., Rockford IE, 1984, 861-864. old.). Az S- alkil-izotiokarbamid alkilezőszerként való alkalmazására azonban két hátrányt jelölnek meg: egyrészt a kívánt co-guanidino-aminosav hozama alacsony, másrészt a reakció melléktermékeként ártalmas alkilmerkaptán képződik. Ha az S-metil-izotiokarbamidot választjuk, amint az szokásos, metü-merkaptán keletkezik (amely gáz, és már 1 ppb koncentrációban kimutatható) (lppb = 1 x 10_3ppm). W. Walter (Angew, Chem., 67, 275 [1955]) leírja a formamidin-szulfinsav reakcióját glicinnel, bázikus közegben, amely 36%-os kihozatallal a-guanidinoaminosavat, mégpedig N-(amino-imino-metü)-glicint eredményez. Az 1587 258. sz. brit szabadalom (Aktieselskabet Gea) guanidinok előállítását írja le, ahol ammónia és primer am in ok reagálnak formamidin-szulfonsavakkal, amelyek alkil- vagy fenil-alkil-csoportokkal mono- vagy diszubsztituáltak. C. A. Maryanoff és mts. (J. Org. Chem., 51, 1882-1884 [1986]) mano(alkil vagy aril)-formamidin-szulfonsavak reakcióját ismertetik primer és szekunder aminokkal, guanidinok előállítása céljából. a,(ú-Diaminosavaknak vagy funkciós származékaiknak form amidin-szulfonsavakkal való amidinálására azonban e közlemények egyike sem utal. A jelen találmány diaminok szelektív amidinálására vonatkozik, különösen ta-guanidino-a-aminosavak, ezek funkciós származékainak vagy ezeket tartalmazó vegyületeknek az előállítására formamidin-szulfonsawal végzett reakcióval. w-Guanidino-a-aminosavakat vagy ezek funkciós származékait tartalmazó peptidek több módszerrel is előállíthatok, mégpedig (1) to-guanidino-a-aminosav vagy funkciós származékának reagál tatása aminosawal vagy ennek funkciós származékával és (2) w-aminocsoportot tartalmazó peptid elöanyagok, pL ornitin-, lizinvagy homolizin alapú peptidek alküezése alkilező formamidin-szulfonsav származékkal (amidináló szerrel). Mindkét szintetikus módszer cn-amino csoport amidinálásán alapszik alkilező formamidin-szulfonsav származékok hatására: (1) a guanidin-peptid szintézis kiindulási anyagának előállítása, ill (2) a guanidinpeptid előállítása céljából. Mindkét módszert részletesebben tárgyaljuk alább, a „Hl. képletű vegyület előállítása” cimű részben. A találmány szerinti amidinálási módszerrel a (Hl) általános képletű to-guanidino-a-aminosav-származékokat - ahol A jelentése hidrogénatom, 2-6 szénatomos alkoxikarbonü-csoport, l-etoxi-karbonü-3-oxo-fenüpropil-csoport vagy egy -CH(R7)-CO-Z általános képletű csoport és ebben R7 jelentése 1 -4 szénatomos alkil csoport és Z jelentése prolin-N-ü-csoport, a 7. helyzetben adott esetben 1-4 szénatomos alkücsoporttal helyettesített 3-karboxi-tetrahidroizokinolin-N-ü-csoport vagy 2-karboxi-indol-N-ücsoport; Q jelentése karboxilcsoport vagy egy -N/R8/CH(R9)-CO-R10 általános képletű csoport,ahol R8 és R9 a hozzájuk kapcsolódó nitrogén-, illetőleg szénatommal együtt egy prolin-N-U-csoportot képez, R10 pedig fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxicsoportot vagy hidroxücsoportot képvisel; R1 jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport; R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben 1-3 fluoratommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy fenücsoport, azzal a megszorítással, hogy R2 és R3 közül legalább az egyik hidrogénatomból különböző szubsztituens -állítjuk elő. Az (A) reakcióvázlaton szemléltetett eljárás szerint valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol A, Q és R1 jelentése egyezik a fent megadottal - vagy annak reakcióképes származékát valamely (H) általános képletű formamidin-szulfonsawal - ahol R2 és R3 jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatjuk. A leírásunkban használt egyes kifejezések értelmezése: „1-4 szénatomszámú alkü” csoporton olyan elágazó vagy nem elágazó, telített szénhidrogénláncot értünk, amely 1-4 szénatomot tartalmaz, így metüt, etilt, izopropüt és hasonlókat; „1-5 szénatomszámú alkoxi” olyan -OR csoportot jelent, amelyben az R az előző definíció szerint, alkücsoport, így metoxi, etoxi, izopropoxi vagy hasonló; „2-6 szénatomszámú alkilén” csoporton olyan nem elágazó, telített szénhidrogénláncot értünk, amely 2-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
