203199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirido-pirimidin-származékokat hatóanyagként tartalmazó analgetikus hatású gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 203 199 B 2 szerint ismert analgetikus hatású anyagok, például ketán-szerin, ritánszerin vagy guanetidin analógiájára adagolhatjuk előnyösen 1-100 mg, különösen 2- 20 mg dózisban adagoljuk dózisegységenként. A napi dózis előnyösen 0,02 és 2 mg/testtömeg kg között változik. Minden egyes paciens esetében az alkalmazott dózis különböző tényezők függvénye, üyenek például a vegyület hatásossága, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, étrendje, az adagolás időpontja és módja, a kiválasztás sebessége, a gyógyszerkombináció, a betegség súlyossága stb. Előnyös az orális adagolás. A találmány további részleteit a következő példákon szemléltetjük. Előállítási példa 2,06 g 2-etoxi-karbonil-amino-nikotinsav-etü-észter (op.: 60 °C előállítása: 2-amino-nikotinsav-etü-észter és klórhangyasav-etil-észter 5 órás forralása útján NJí-diizopropfl-etil-amin toluollal képezett oldatának jelenlétében) és 2,54 g l-<amino-etü)-4-p-fluorbenzoü-piperikdint (Rf - 0,43, kovasavgélen butanol/etanol/víz/etil-acetát/ecetsav 50:50:50:25:25) elegyét 1 óra hosszat melegítjük 190 °C hőmérsékleten. Lehűtjük, felvesszük metanolban, és lehűtés hatására 3-[2-(4-p-fluor-benzoil-piperidino)-etil]-2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-d] pirimidint kapunk. Op.: 237 °C A hidroklorid 297-298 °C-on, a fumarát 253- 255 °C-on olvad. A következő példák gyógyszerkészítményekre vonatkoznak, amelyek (I) általános képletű amint vagy savaddíciós sóit tartalmazzák. A példa Tabletták 1 kg (I) általános képletű vegyület, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát elegyét a szokott módon tablettává préseljük oly módon, hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon. B példa Drazsé Az A példa analógiájára tablettákat préselünk, melyeket szokott módon bevonunk szacharózból, burgonya-keményítőből, talkumból, tragantmézgából és színezékből álló bevonattal. C példa Kapszula 2 kg 3-[2-(4-(pJluor-benzoü-piperidino)-etü]-2,4- dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimido[4,5-d]pirimidin hidrokloridot ismert módon keményzselatin kapszulába töltünk úgy, hogy a kapszulák mindegyike 20 mg hatóanyagot tartalmazzon. D példa Ampulla 1 kg (I) általános képletű vegyület sójának 30 liter kétszer desztillált vízzel készített oldatát sterilen leszűrjük, ampullákba töltjük és steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden ampulla 2 mg hatóanyagot tartalmaz. Farmakológiai vizsgálat eredménye: A vizsgálatokat 3-(3-<pJluor-benzoü-piperidino)etil)-2,4-dioxo- 1, 2, 3, 4-tetrahidro-piridino[2,3- djpirimidinnel = (1) és összehasonlító vegyületként ketánszerinnel (3-[2-(piluor-benzoil-piridino)-etü]- 2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahidro-benzo[djpirimidin f (2) végeztük el, melynek során egereken vonaglási tesztet hajtottunk végre. Az eredményeket a következő táblázat tartalmazza: vegyület száma ED50 dózis mg/kg bőr alá sorálisan adagolva 0) 0,38 1,8 (2) ketánszerin 0,7 7,0 SZABADALMI IGÉNYPONT 1. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű pirimidin-származékot - ahol Alk jelentése 2-7 szénatomos alldléncsoport, Z jelentése -CO-csoport, Ar jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy trifluor-metü-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és/vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazzák, azzal jellemezve, hogy egy ismert módon előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk, és az elegyet analgetikus hatású gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 6 10 15 20 25 30 35 40 45 3
