203198. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immungátló, monokin-, különösen interleukin-1-gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 198 B 2 szer abban áll, hogy a találmány szerinti eljárásban alkalmazható valamely vegyületet a fentiekben meghatározott dózisban az immungátló szerrel együttesen adagolunk; továbbá: 8. Módszer immungátlás előidézésére - például a fentiekben felsorolt specifikus autoimmun megbetegedések kezelésére - egy üyen kezelésre szoruló egyénen; e módszer abban áll, hogy ennek az egyénnek a számára a) a találmány szerinti eljárásban alkalmazható valamely vegyület hatásos mennyiségét és b) egy második hatóanyag hatásos mennyiségét adagoljuk, ahol a második hatóanyag egy immungátló szer, például immungátló szteroid vagy immungátló cüdosporin, például ciklosporin A. A találmány szerinti eljárással úgy állítunk elő készítményeket, hogy egy találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerekkel vagy vivőanyagokkal bensőleg összekeverünk, és az így kapott keveréket olyan gyógyászati készítménnyé alakítjuk, amely a kényelmes adagolást lehetővé teszi. A találmány szerinti eljárást az alábbi nem korlátozó jellegű példában részletesen ismertetjük. Példa Orális adagolásra alkalmazható szilárd készítmények előállítása Tablettákban vagy kapszulákban a hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal: például közömbös hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal, nátrium-karbonáttal, laktózzal vagy talkummal; granuláló és a szétesést elősegítő szerekkel, például keményítővel vagy algin-savval; valamint ízesítő-, színező- és édesítőszerekkel, kötőanyagokkal, például keményítővel, zselatinnal vagy akácmézgával; és csúsztatóanyagokkal, például magnézium-sztearáttal, sztearinsawal vagy talkummal összekeverve alkalmazhatjuk. Az alábbi példában kapszulák előállítását mutatjuk be: Komponensek mg Hatóanyag, például a lényegében tiszta Z-izomer alakú D2 vagy H1 jelű vegyület 200,00 Laktóz (200 mesh finomságú) 109,75 Kukoricakeményítő 35,00 Szilícium-dioxid (Aerosü 200) 1,75 Magnézium-sztearát 3.50 Összesen: 350,00 A komponenseket a szokásos galenuszi módszerrel bensőleg összekeverjük, majd keményzselatin kapszulába töltjük, és a kapszulákat lezárjuk. Az üres kapszula tömege 97,0 mg, a megtöltött kapszula tömege 477,0 mg. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületek a fentiekben felsorolt kezelésekhez szükséges adagokban jól tűrhetők. Megállapítottuk, hogy a lényegében tiszta Z-izomer alakú D2 jelű vegyület LD50-értéke 14 napig tartó orális adagolás után, illetve 7 napig tartó intravénás adagolás során a következő: egereken orálisan 1623 mg/kg, intravénásán 163 mg/kg; patkányokon orálisan 1721 mg/kg, intravénásán 51 mg/kg. Azt találtuk továbbá, hogy ugyanezt a vegyületet vadásztacskók általában jól tűrik, ha 26 héten át naponta 200 mg/kg mennyiségben adagoljuk. A lényegében tiszta Z-izomer alakú Hl jelű vegyület esetében krónikus toxikológiai vizsgálatokat végeztünk, és nem figyeltünk meg kóros hatásokat, ha a vegyületet zselatinkapszulákban 150, illetve 200 mg/kg mennyiségben orálisan több, mint 5 héten át, vagy olívaolajban a 6-8. héttől kezdődően adagoltuk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható, gyógyászati szempontból elfogadható sók aktivitása és elviselhetősége ugyanolyan, mint a szabad savaké, vagy azokéhoz hasonló. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás hatóanyagként (Ib) általános képletű vegyületeket - ahol R3 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom - vagy azok 1 -4 szénatomos alkilészterét vagy gyógyászati szempontból elfogadható valamely sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított (Ib) általános képletű vegyületet a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és egyéb segédanyagokkal öszszekeverve immungátló, monokin-, különösen interleukin-1-gátló hatású gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.10.26.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (Ib) általános képletű vegyületet - ahol R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti - a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve immungátló hatású, vagy külső vagy belső sérülések, fibrózis vagy kóros fibrotikus állapotok kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.10.12.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (Ib) képletű vegyületet - ahol R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti - a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és egyéb segédanyagokkal összekeverve daganatok támadásának vagy daganat növekedésével kapcsolatos tüneteknek a kezelésére vagy Kreutzfeld-Jacob betegség, Alzheimer-betegség, kóros aluszékonyság, köszvény, endotoxin előidézte sokk és felhámhólyagkiütés (epidermolysis bullosa) kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.10.12.) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (Ib) képletű vegyületet - ahol R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti - a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és egyéb segédanyagok-6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
