203197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás melfalant tartalmazó injekciós gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 197 B 2 szítményben a hatóanyag koncentrációja 1 mg/cm3 vagy 5 mg/cm3 legyen. A találmány szerint készített (a)-komponens kiindulási anyagaként használt melfalán előállítható a melfalánszin tézis bármely ismert eljárásával A melfalán célszerű alkalmazása az (a)-komponens készítésénél a melfalán-hidroklorid. A legelőnyösebb a tisztának mondható melfalán-hidroldorid (vagyis a 95%-nál, célszerűen 97%-nál nagyobb tisztaságú, nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) módszerrel mérve). A találmány szerinti eljárással készült termékek különféle neoplazma-betegségek kezelésére használhatók a szokásosan kapható, injekciós melfalán-készítményekkel azonos módon. így például a készítmények használhatók helyi átáramoltatással lokalizált, rosszindulatú melanoma és lokalizált, lágyszöveti szarkoma kezelésére végtagokban. A készítmények alkalmazhatók a visszaeső, akut mieloid leukémia, a petefészekrák, a rosszindulatú melanoma és a mieloma multiplex kezelésére is. A találmány szerinti készítményekkel bevitt melfalán adagolása a beteg állapotának jellegétől és súlyosságától függ. Általában a követendő adagolási menetrend hasonló az intravénás melfalán-készítmények esetén szokásoshoz. Az irodalomban különböző adagolási táblázatokat írtak le. így például a petefészekrák kezeléséhez testtömeg-kilogrammonként 1 mg-ot visznek be egyetlen nyolcórás intravénás infúzióval, amelyet négyhetenként ismételnek. Nagy melfalán dózist (pl. 140-200 mg/m2-t) visznek be - autológ csontvelőtranszplantációval vagy anélkül - a visszatérő akut mieloid leukémia, a petefészekrák, a rosszindulatú melanoma és a mieloma multiplex kezelése során. Kis intravénás melfalán dózist (pl. 16 mg/m2-t) alkalmazhatnak kéthetenként, egymás után négy alkalommal, majd ezt követően havonta. A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket az alábbi, nem korlátozó érvényű példákkal szemléltetjük; 1. példa (a)-komponens: Alkotórész mennyiség fiolánként Melfalán BP 50,0 mg Sósav, BP (Ph. Eur.) 34,5 mm3 Povidone BP(poli/vinü-pirrolidon/) 20,0 mg Víz, injekciós minőség, BP/Ph, Eur. 2,0g-ig Eljárás: Injekciós minőségű vízzel megfelelő hígítású sósavat készítünk. Az injekciós minőségű víz egy részletéhez hozzáadjuk a melf alánt. Ehhez hozzáadjuk a sósavoldatot, és a teljes feloldódásig kever jük. Hozzáadjuk és feloldjuk a Povidonét. Injekciós minőségű vízzel feltöltjük a végső menynyiségre. Az oldatot aszeptikus szűréssel sterilezzük. Betölt jük a steril fiolákba. Fagyasztva szárítjuk. A fiolákat lezárjuk és tömítjük. (b)-komponens: Alkotórész mennyiség fiolánként Nátrium-citrátBP(Ph.Eur.) 0,2 g Propüén-glikolBP(Ph.Eur.) 6,0 cm3 Etanol (96%-os) BP 0,52 cm3 Injekciós minőségű víz BP (Ph. Eur.) 10,0 cm3-ig Eljárás: A nátrium-citrátot feloldjuk az injekciós minőségű víz egy részében. Hozzáadjuk a propilén-glikol és az etanol elegyét. Injekciós minőségű vízzel feltöltjük a végtérfogatra. Az oldatot aszeptikus szűréssel sterilezzük. Betöltjük steril ampullákba vagy fiolákba. Ledugaszoljuk steril zárósapkával, és alumínium körpánt rászorításával biztosítjuk. Amikor a (b)-komponenst hozzáadjuk az (a)-komponenshez, a fagyasztva-szárított termék gyorsan oldódik, és az injekciós oldat pH-ja 6 és 7,5 közé áll be. 2. példa (a) -komponens: Alkotórész mennyiség fiolánként Melfalán BP 10,0 mg Sósav, BP (Ph. Eur.) 25,875 mm3 Povidone BP 90,0 mg •* Injekciós minőségű víz, BP(Ph. Eur.) l,5g-ig ► ■Ah Eljárás: * A fagyasztva-szárított melfalán-hidroklorid előál- * lítására az 1. példa szerinti eljárást követjük. * (b) -komponens: A hígító oldószer elkészítésénél mindenben az 1. példa szerinti eljárást követjük. 3. példa (a) -komponens: Alkotórész mennyiség fiolánként Melfalán BP 50,0 mg Sósav, BP (1 mól/l-es oldat) 0,4 ml Injekciós minőségű víz, BP 2,0ml-re Eljárás: A fagyasztva-szárított melfalán-hidroklorid előállítására az 1. példa szerinti eljárást követjük, de poli(vinil-pirrolidon)-t nem adunk az oldathoz. (b) -komponens: A hígító oldószer elkészítésénél mindenben az 1. példa szerinti eljárást követjük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás hatóanyagként melfalánt tartalmazó, felhasználás előtt egyesítendő kétampullás injekciós gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a) melfalánt injekciós minőségű vízzel készített híg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
