203195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-merkapto-, fenilszulfinil- vagy fenilszulfonil-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 195 B 2 Találmányunk tárgya eljárás fény által károsított bőr kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. A bőr - különösen az emberi bőr - rugalmas tulajdonságaiért az elasztin rostok kiterjedt hálózata felelős. Túlzott napfény igénybevétel esetén e rugalmas szálrendszer hiperplasztikussá és rendezetlenné válik, s végül szétszakad. A fenti, ibolyántúli (aktinikus) elasztózis néven ismert jelenség a napsugár hatásának kitett bőr ráncosodásának, elszíneződésének és ernyedtté válásának a fő oka. A bőr bizonyos mértékben képes regenerálódni, azonban kívánatos olyan szer előállítása, amely az idő előtt elöregedett bőr regenerálódását gyorsítani képes. Az irodalom szerint a bőr aktinikus elasztózis-modelljének az UV-B besugárzott szőrtelen egér tekinthető. [Kligman és tsai, J. Invest. Dermatol. 78, 181 (1982)]. Johnston és tsai közleménye szerint [J. Invest. Dermatol. 82, 587 (1984)] a napfény utánzására beállított UV-B sugárzás hatására a bőr elasztinmennyisége jelentős mértékben növekedik, ami a desmosin-tartalom mérésével követhető nyomon. Az elasztin savas hidrolízisével felszabaduló desmosin mennyisége arányos a bőrben jelen lévő elasztinéval [Uitto és tsai. Lab. Invest. 49, 1216 (1973)]. Azt találták, hogy besugárzott egerek retinsawal történő helyi kezelése a bőr hisztológiai összképét normalizálja; a besugározatlan szövet összképének a korábban elasztotikus dermis felel meg [Kligman és tsai, Conn. Tissue Res. 12, 139 (1984); 4 603 146 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás]. Különböző vegyületek a fény állal károsított bőr regenerálására kifejtett hatásának méréséhez a fenti modellt alkalmazzák. Az 58 370 sz. európai szabadalmi leírásban az (I) általános képletű vegyületek előállítása került ismertetésre. A fent említett szabadalmi leírásban megadott gyógyászati felhasználási lehetőségek alapján azonban a találmányunk szerinti felhasználás nem kézenfekvő. így például pszoriazis kezelésében hatékony ismert retinoidok (pl. etretinat és acitecrin) f ény által károsított bőr regenerálása során hatástalannak bizonyultak. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az (I) általános képletű vegyületek (mely képletben n értéke 0, vagy 2; Z jelentése -S(0)mR csoport; m értéke 1 vagy 2 és R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport) a bőrre helyi úton felvive a fény okozta károsodással kapcsolatos jelenségeket megszüntetik. A fenti felismerés alapján az (I) általános képletű vegyületeket napfény által károsított bőrre felvive a ráncosodás, elasztózis és idő előtti elöregedés megszüntethető és ez a bőr külső megjelenésének javulásához vezet. Az (I) általános képletű vegyületek helyi alkalmazása a bőrkárosodások regenerálódását meggyorsítja és ezáltal a bőr simább és fiatalabb külsőt nyer. A leírásban használt „kis atomszámú” jelző 1-4 szénatomos csoportokat jelöl. Az alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek. A kis szénatomszámú alkilcsoport előnyösen metil-, etü- vagy izopropücsoport stb. lehet. Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet (mely képletben n értéke 0,1 vagy 2; Z jelentése -S(0)mR általános képletű csoport; m értéke 1 vagy 2 és R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport) tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos adalék- és segédanyagokkal összekeverve fény által károsított bőr kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m értéke 2 és amelyekben R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport (kivéve az etilcsoportot). Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m értéke 2. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője a metü-p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro- 5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenü]-fenilszulfon. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek; etü-p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametü-2- naftil)-propenil]-fenüszulfonát; etil-p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametü-2- naf til)-propenil]-fenilszulf on; etil-p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2- naftü)-propenil]-fenüszulfoxid; etü-p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametü-2- naftü)-propenü]-fenilszulfid és izopropü-p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametü- 2-naftil)-propenü]-fenilszulfon. Az (I) általános képletű vegyületek a 4 369 553 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek - mint már említettük - helyi úton a bőrre felvive a fény okozta károsodással kapcsolatos tünetet megszüntetik és csökkentik, s ezáltal késleltetik a nap okozta bőrkárosodást. Ezek a károsodások az életkor előrehaladásával egyre kifejezettebbé válnak. Az (I) általános képletű vegyületet a bőrre az elasztózissal összefüggő tüneteket hatásosan megszüntető mennyiségben helyi úton felvive a bőrregenerálódás felgyorsul és ezáltal a bőr simább és fiatalosabb külsőt kap. Az (I) általános képletű vegyületet az elasztózis által megtámadott vagy kezelendő bőrfelületre visszük fel. Az (I) általános képletű vegyületek találmányunk szerinti alkalmazása a bőr elöregedésével és ráncosodásával szemben hat és a nap által károsodott bőr regenerálódását intenzívebbé teszi. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek kombinációját szokásos, helyi kezelésre használatos készítmények formájában vihetjük fel az emberi bőr5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
