203189. lajstromszámú szabadalom • Stabilizált makrolid-tartalmú inszekticid, akaricid és nematocid készítmények és eljárás stabilizált makrolidokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 189 B 2 A találmány stabilizált peszticid készítményekre és stabilizált gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. A 2 166 436, 2 176 182 és 2 187 742 számú nagybritanniai szabadalmi leírások és a 170 006 számú európai szabadalmi leírás ismerteti a Streptomyces mikroorganizmus fermentálásával előállított, S541 jelölésű antibiotikumokat és kémiai származékaikat. Ezek a vegyületek antibiotikus, közelebbről külső és belső parazitaellenes, gombaellenes, inszekticid, nematocid és akaricid aktivitással rendelkeznek, és a mezőgazdaság, kertészet, valamint az állat- és humán egészségügy területén használhatók. Ezenkívül felhasználhatók más hatásos vegyületek előállítására is, köztitermékként. Azt tapasztaltuk, hogy ezek az antibiotikumok az előállítás, felhasználás és raktározás szokásos körülményei között instabilak. Vizsgálataink során azt is tapasztaltuk, hogy ezeknek a vegyületeknek a stabüitása jelentősen fokozódik antioxidánsok jelenlétében, így a vegyületek instabilitásából származó veszteségek az előállítás során antioxidánsok hozzáadásával csökkenthetők. Hasonlóképpen növelhető a vegyületek raktározhatósági ideje is, ha azokat antioxidánsokkal keverjük, így a vegyületekből a készítmények jóval a felhasználás előtt elkészíthetők Antioxidáns jelenlétében a vegyületek fénybomlás ellen is fokozott stabilitást mutatnak, így könnyebben raktározhatok A találmány ennek megfelelően Streptomyces mikroorganizmusok fermentálásával előállítható S541 antibiotikumokat antioxidáns jelenlétében tartalmazó peszticid készítményekre, valamint hatóanyagként ezen antibiotikumokat tartalmazó, antioxidánssal stabilizált gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik A fermentálással előállított vegyületek általában az S541 antibiotikumok vagy származékaik, amelyeket a Streptomyces nemzetségbe tartozó, különösen a Streptomyces thermarchaensis vagy Streptomyces cyanegriseus noncyanogenus fajok S541 antibiotikum termelésére képes törzsei fermentálásával állíthatunk elő. A mikroorganizmus törzsekre közelebbről példaként a Streptomyces thermarchaensis NCIB 12015 (letétbe helyezve 1984.09.10-én), Streptomyces thermarchaensis NCIB 12111, NCIB 12112, NCIB 12113, NCIB 12114 (letétbe helyezve 1985. 06. 26-án) és a Streptomyces cyancogriseus noncyanogenus NRJRL 15773 (letétbehelyezve 1984.05.03-án) törzset, valamint ezek mutánsait említhetjük. A fermentálással előállított vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, a képletben R1 jelentése metü-, etü- vagy izopropücsoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy metücsoport. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben a 2 192 630 A számon közzétett nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületcsoportból az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek alkalmazhatók hatóanyagként. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben antioxidánsként általában olyan vegyületek használhatók, amelyek képesek szabad gyökökkel reagálni. Antioxidánsként megfelelnek például az alkilgallátok, például az (1-12 szénatomos)alkü-gallátok, így az etü-, propü-, oktü- vág)' dodecü-gaüátok; a hidroxi-benzoátok és sóik, például a metil-, etü-, propüvagy butü-hidroxi-benzoátok és sóik, például nátriumsóik; a butüezett hidroxi-anizol; 2,6-di(terc-butü)-4-metü-fenoI (továbbiakban butüezett hidroxi-toluol); kinonok, hidrokinonok és sóik, például az (1-6 szénatomos)alkü-hidrokinonok, így terc-butü-hidrokinon és sói, például nátriumsója; nordihidrogvajaretsav és a tokoferolok, például a-tokoferol. Különösen hasznosnak találtuk a butüezett hidroxi-toluolt. Az antioxidáns mennyisége e készítményekben 0,001 és 1 tömeg%, előnyösen 0,02 és 0,3 tömeg% között változhat az antibiotikum-komponensre vonatkoztatva. Kívánt esetben a készítmények antioxidánsok keverékét is tartalmazhatják. Az antibiotikumok részben vagy teljesen tiszta formában lehetnek, szüárd anyag vagy megfelelő oldószerrel - például egy ketonnal, így acetonnal; alkohollal, így metanoüal; szénhidrogénnel, így hexánnal; halogénezett szénhidrogénnel, így koroformmal vagy metüén-kloriddal; észterrel, így etü-acetáttal; vagy acetonitriüel - készült oldat formájában. Az antibiotikumokat például a 2 166436,2 176 182 és 2 187 742 számú nagy-britanniai vagy 170 006 számú európai szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő ezekben a formákban. Ha a találmány szerinti eljárással előállított készítményeket a humán- vagy állatgyógyászatban, mezőgazdaságban, kertészetben vagy erdőgazdálkodásban kívánjuk használn i, azok egy vagy több megfelelő hordozóanyagot vagy egyéb segédanyagot is tartalmazhatnak. A találmány tehát olyan készítményekre, ületve azok előállítására vonatkozik, amelyek egy Streptomyces mikroorganizmus fermentálásával előállított antibiotikumot és egy antioxidánst tartalmaznak, egy vagy több hordozóanyaggal vagy egyéb segédanyaggal együtt. Hordozóanyagként vagy egyéb segédanyagként például a fent említett nagy-britanniai vagy európai szabadalmi leírásokban ismertetett anyagokat használhatjuk. A találmány szerinti eljárással előáüított gyógyászati készítmények antibiotikus aktivitással, így féregírtó aktivitással rendelkeznek, például orsóférgek eüen, és különösen endoparaziták és ektoparaziták eüeni hatást mutatnak, ezeket a készítményeket az áüat- és humán gyógyászat területén használhatjuk, külső- és belső parazitás és/vagy gombás fertőzések kezelésére. A találmány szerinti készítményeket a mezőgazdaság, kertészet és erdőgazdálkodás területén is használhatjuk, peszticid szerként, rovarok, atkák és nematodák irtására. A találmány szerinti készítményeket általános peszticid szerként használhatjuk más területeken is, például üzletekben, épületekben vagy a fenti kértevők egyéb nyüvános előfordulási helyein azok irtására, vagy szaporodásuk megakadályozására. A találmány tárgya tehát egy Streptomyces mikroorganizmus fermentálásával előállított S541 antibiotikumot és egy antioxidánst és egy vagy több hordozó-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
