203117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 117 B 2 81. példa 1- (N-lS-Etoxi-karbonil-n-tridecil-S-alanil)-(2S,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav a) l-(N-lS-Etoxi-karbonil-n-tridecil-S-alanil)-(2S,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3- -karbonsav-benzil-észter 10 mmól S-alanil-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3 -karbonsav- benzil-észtert (79 022 számú európai közrebocsátási irat) 30 ml vízmentes etanolban oldunk. Az oldatot etanolos kálium- hidroxiddal pH=7,0 értékre állítjuk, és 1 g porított molekulárszűrőt (4 A), majd 10 mmól 2-oxo-n-pentadekánsav-etil-észtert adunk hozzá. Lassan 1 g nátrium-ciánoborhidrid 10 ml vízmentes etanolban felvett oldatát csepegtetjük hozzá, majd 20 órán keresztül 20-25 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután szűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát/víz elegy ben felvesszük. Az etil-acetátos fázist bepároljuk, és a maradékot Kiesel-gélen etilacetát/ciklohexán 1:4 eleggyel kromatografáljuk. b) Az a) szerint előállított vegyületet etanolban 10% Pd/C jelenlétében 20-25 °C hőmérsékleten légköri nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után az oldatot 0,5 n etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. [<x]rP - +26,8” (c-1, CHjOH). 82. példa 2- [N-(l-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil]-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3- -karbonsav-n-oktil-észter-maleinát 19,7 g 80. példa szerinti észtert feloldunk, és gyorsan 4,35 g maleinsav 24 ml acetonban felvett oldatát adjuk hozzá. Jeges hűtés hatására gyors kristályosodás lép fel. több órás kevertetés után a sót szűrjük, és diizopropil-éterrel mossuk. A kitermelés 10,7 g. Az anyalúgot bepároljuk, és diizopropil-éterrel elkeverjük. A kiváló kristályokat szűrve további 10,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 90-91 °C. [a]g> = +8,9” (c-1, CH3OH). I. I. referenciapélda 2 - (S-Alanil)-( 1 S,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0] - -oktán-3-karbonsav-benzil-észter-trifluor-acetát a) 2-(N-terc-butil-oxi-karbonil-S-alanil)-( 1S,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benzilészter 61,5 g (0,251 mól) (lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benzilészter, 47,5 g (0,251 mól) BOC-L-alanin és 173 ml (1,26 mól) abszolút trietil-amin 1025 ml abszolút dimetil- formamidban felvett oldatához -5 ”C hőmérsékleten 252 ml 560 tömeg%-os, diklór-metános propán-foszfonsav-anhidrid oldatot csepegtetünk, 30 percen keresztül -5 ”C hőmérsékleten és 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután víz és etil-acetát között megosztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal ismét extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium- hidrogén-karbonát oldattal, 10 tömeg%-os citromsav oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 93,2 g (89%) olajos terméket kapunk, b) 2-(S-Alanil)-(lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]okián-3-karbonsav-benzilészter-trifluor-acetát 93.2 g (0,224 mól) la) referenciapélda szerint előállított BOC- származékot 0 °C hőmérsékleten 235 ml abszolút trifluor- ecetsavval elegyítünk és 2,5 órán keresztül 0 ”C hőmérsékleten keverjük. A felesleges savat vákuumban 25 ”C hőmérsékleten lepároljuk és a maradékot 1000 ml abszolút diizopropil-éterből kristályosítjuk. így 82,6 g (86%) terméket kapunk, olvadáspont 148-150 ”C. 2. referencia példa (1 S,3S,5S)-2-Aza-biciklo[3.3.0]oktán-3- -karbonsav-n-oktilészter a) 2-Terc-butil-oxi-karbonil-(lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benzilészter 40,0 g (0,163 mól) (lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benzilészter és 23,4 ml (0,169 mól) abszolút trietil-amin 300 ml abszolút metilén-kloridban felvett oldatához 0 ”C hőmérsékleten lassan 39,2 g (0,180 mól) di-terc-butil-dikarbonát 60 ml abszolút metilén-kloridban felvett oldatát csepegtetjük, 15 percen keresztül 0 ”C hőmérsékleten és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 tömeg%-os citromsav oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 55,6 g olajos terméket kapunk. [a]í>5 - -1,2” (c-2, metanol). b) 2-Terc-butil-oxi-karbonil-(l S,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav 55,6 (0,161 mól) 2a) referenciapélda szerint előállított benzilészter 2 liter etanolban felvett elegyét szobahőmérsékleten 4 g palládium/szén (10 tömeg%) katalizátoron, 2,5 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 37,3 g (90%) terméket kapunk, [a$ - +22,7' (c-1, metanol). c) 2-Terc-butil-oxi-karbonil-(lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3,0]oktán-3-karbonsav-n-oktilészter 32.3 g (0,127 mól) 2b) referenciapélda szerint előállított sav és 25,3 g (0,253 mól) kálium-hidrogén-karbonát 500 ml dimetil- formamidban felvett elegyét 1,5 órán keresztül 40 ”C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után 48,9 g (0,253 mól) 1-bróm- oktánt csepegtetünk hozzá és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízre öntjük, etil- acetátt3l háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket (44,3 g) 900 g Kiesel- gélen toluol/etanol 95:5, illetve 99,5:0,5 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan két részletben tisztítjuk. így 35,4 g (76%) olajos terméket kapunk, [a]$ +5,7° (c-1, metanol). Analóg módon állíthatók elő: 2-terc-butil-oxi-karbonil-(lRS,3RS,5RS)-2-aza-biciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav-n-oktilészter, N-terc-butil-oxi-karbonil-S-prolin-n-oktil-észter. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
