203115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás reningátló hatású peptidek és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 115 B 2 A találmány tárgya eljárás új aminosav-származékok előállítására. A találmány körébe tartozik az eljárás gyógyszerkészítmények előállítására is az új hatóanyagokból. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy bizonyos új aminosav-származékoknak az emberi plazmarenint gátló hatásuk van. A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket (R'-Z-NH-CH(ciklohexil-metil)-CH(OH)-CH2- -CO-L-Ile-NH-Y)® An® (I) és ezek savaddíciós sóit állítjuk elő, ahol R1 jelentése X-CO- általános képletű csoport, Z jelentése Gly, L-Phe-ßAla, L-Phe-Gly vagy L-Phe-L-His Y jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely tri-(l—4 szénatomos)-alkil-ammónium-csoporttal vagy egy amino és egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, két nitrogénatomot tartalmazó hattagú aromás heterociklusos csoporttal van szubsztituálva, X jelentése N-(l-4 szénatomos)-alkil-l-morfolinil-(l—4 szénatomosj-alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely tri(l—4 szénatomos)alkil-ammónium-csoporttal és adott esetben még egy fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoporttal helyettesítve van, An® jelentése anion. Hasonló vegyületeket ismertetnek a 16 32 37, 17 34 81 és 20 98 97 számú európai szabadalmi bejelentésekben is. A találmány feladata új értékes tulajdonságú vegyületek előállítása, különösen olyanoké, amelyeket gyógyszerkészítmények előállítására lehet használni. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik igen értékes tulajdonságokkal rendelkeznek. Mindenekelőtt az emberi plazmarenin aktivitását gátolják. Ezt a hatást többek között a F. Fyhrquist és munkatársai: Clin. Chem. 22, 250-256 (1976) irodalmi helyen ismertetett módszerrel lehet kimutatni. Figyelemre méltó, hogy ezek a vegyületek specifikusan a renint gátolják, a többi aszpartilproteináz gátlásához (például a pepszin vagy a katepszin D gátlásához) általában ezekből a vegyületekből lényegesen nagyobb koncentrációra (mintegy 100-1000-szer akkorára) van szükség. A vegyületek az emberi és állatgyógyászatban gyógyszer hatóanyagként használhatók, különösen szív-, keringési- és érrendszeri megbetegedések, mindenekelőtt a magas vérnyomás, szívelégtelenség és a hiperaldoszteronizmus megelőzésére és kezelésére. Ezenkívül a vegyületek diagnosztikai célokra is alkalmazhatók, a hipertóniás vagy hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegeknél annak megállapítására, hogy mennyiben járul hozzá a reninaktivitás a patológiai állapot fenntartásához. Ilyen diagnosztikai vizsgálatokat például a 77 028 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással lehet elvégezni. A leírásban alkalmazott aminosav-csoport rövidítések az -NR’-R”-CO- képletű, általában -NH-CHR-CO- képletű (ahol R, R’ és R” jelentése minden aminosavnál specifikus) a következő aminosavakból képzett csoportot jelentik: AHCP 4S-amino-3S-hidroxi-5-ciklohexil-pentánsav AHPP 4S-amino-3S-hidroxi-5-fenil-pentánsav Alá -alanin DACH 3S,4S-diamino-6-ciklohexil-hexánsav DACP 3S,4S-diamino-5-ciklohexil-pcntánsav DAMH 3S ,4S -diamino-6-metil-heptánsav DAPP 3S,4S-diamino-5-fenil-pentánsav Gly glicin His hisztidin N(;m)-A-His az imidazolgyűrű 1- vagy 3-helyzetében A csoporttal szubsztituált hisztidin He izoleucin N-Me-His N-metil-hisztidin N-Me-Phe N-metil-fenil-alanin Phe fenil-alanin A következő rövidítéseket alkalmazzuk ezenkívül: ADPA N-2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinil-metil-amid AMPA N-4-amino-2-metil-5-pirimidinil-metil-amid BOC terc-butoxi-kaibonil-csoport BŐM benzil-oxi-mctil-csoport imi-BOMaz imidazolgyűrű 1-helyzetében benzil-oxi-metil-csoport CBZ benzil-oxi-karbonil-csoport DCCI diciklohexil-karbodiimid DMF dimetil-formamid DNP 2,4-dinitro-fenil-csoport imi-DNP az imidazolgyűrű 1-helyzetében 2,4-dinitro-fenil-csoport ETNC N-etil-karbamoil-csoport ETOC etoxi-karbonil-csoport FMOC 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport HOBt 1-hidroxi-benzotriazol IPNC N-izopropil-karbamoil-csoport IPOC izopropoxi-karbonil-csoport MAC morfolino-acetil-csoport OMe metil-észter OEt etil-észter POA fenoxi-acetil-csoport. Amikor az említett aminosavak több enantiomer formában is előfordulhatnak, akkor a találmányunk szerinti eljárásban L-izomereket használunk. A továbbiakban az egyes vegyületek esetén a rövidítések az aminosavak L-izomerjét jelentik, ha másként nem adjuk meg. Az AHCP, AHCH, Sta, AHPP, DACP, DACH, DAMH és DAPP a 3S,4S-izomereket jelölik. A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletű aminosav-származékok és sóik előállítására úgy végezzük, hogy a) egy (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját vagy ezek védett származékát szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel kezelve az (I) általános képletű aminosav-származékot felszabadítjuk, vagy b) egy (II) általános képletű R'-G'-OH (II) karbonsavat vagy savaddíciós sóját, ahol G1 jelentése (a) hiányzik, (b) Z\ (c) Z, (d) Z-AHCP, (e) Z-AHCP-E1, (f) Z-AHCP-Ile csoport és R1 jelentése az (I) általános képletnél megadott, Z jelentése a fenti, egy (III) általános képletű H-G2 (IH) aminovegyülettel, ahol R2 jelentése (a) -Z-AHCP-Ile-NH-Y, (b) Z2-AHCP-I!e-NH-Y (c) AHCP-Ile-NH-Y (d) -Ile-NH-Y 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
