203114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9[11]-dehidro-szteroidok előállítására
5 HU 203 114 B 6 orid-ecetsav-komplex-vegyülctct.Areakcióclcgyctviszszafolyatás mellett melegítettük 30 percen át. Ezután szobahőmérsékletre hűtöttük a reakcióelegyet, és keverés mellett 15 ml vizet adtunk hozzá. 1 órás keverés után a rétegek szétváltak. A szerves fázist mostuk kétszer vízzel, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk, és így 94,3 tömeg%-os kitermeléssel 2,83 g, 95,4% tisztaságú androszta-4,9(ll)-dién-3,17-diont kaptunk. NMR (9 * * * 13C és *H) és HPLC elemzés nem mutatott 8(9)-dehidro-izomer jelenlétet. 7. példa Androszta-4,9( 11 )-dién-3,l 7-dión 150 ml vízmentes benzolban szuszpendált 3,02 g 9alfa-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dionhoz (tisztaság: 97,5%) keverés mellett hozzáadtunk 6,48 ml (50 mmól) titán-tetrakloridot. Ezután a reakcióelegyet visszafolytás mellett melegítettük 42 órán át. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtöttük, majd háromszor mostuk vízzel, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. HPLC elemzés szerint a termék 0,40 g androszta- 4,9(1 l)-dién-3,17-diont tartalmazott (kitermelés: 13,3%). Az elemzés nem mutatott 8(9)-dehidro-izomer jelenlétet 8. példa Androszta-4,9( 11 )-dién-3,17-dión 150 ml vízmentes benzolban szuszpendált, 3,16 g 9alfa-hidroxi-3-metoxi-androszta-3,5-dién-17-onhoz keverés mellett hozzáadtunk 6,94 g bór-trifluorid-ecetsav-komplex-vegyületet. A reakcióelegyet 30 percig kevertük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 15 ml vízzel 15 percig kevertük. Ezt követően további mennyiségű vizet és etil-acctátot adtunk hozzá, és a rétegeket elválasztottuk. A szerves réteget semleges pH-ig mostuk vízzel, megszárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. így 2,73 g 87%-os tisztaságú androszta-4,9(1 l)-dién-3,17-diont kaptunk (HPLC). 9. példa 21 -Hidroxi-pregna-4,9(11 ),16-trién-3,20-dion 25 ml vízmentes benzolban szuszpendált 0,40 g 9alfa,21-dihidroxi-pregna-4,16-dién-3,20-dionhoz keverés mellett hozzáadtunk 2,4 g vízmentes ferri-klorid és szilícium-dioxid reagenst [készítése: a Tetrahedron 41, 413 (1985) szerint]. A reakcióelegyet visszafolytás mellett melegítettük 45 percig. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, majd rövid, kromatográfiás oszlopra (szilikagél) öntöttük, és acetonnal eluáltuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott, szilárd anyagot metilén-kloridban és vízben oldottuk. A szerves réteget mostuk kétszer vízzel, szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk, így 0,28 g nyersterméket kaptunk, amelyet kromatográfiásan tisztítottunk (szilikagél; 5 : 1 térfogatarányú toluol és acélon elegy). így 21-hidroxi-prcgna-4,9(ll),16-trién-3,20-diont kaptunk. A termekben nem volt kimutatható 8(9)-dehidro-izomcr jelenléte. NMR (CDClj): 0,908 (C18-H3), 1,371 (C19-H3), 4,45, 4,54 (C21-H2), 5,65 (C„-H), 5,75 (QH), és 6,78 (C16-H). 10. példa 17béta-Ciano-l 7alfa-hidroxi-16béta-metil-androszta-4,9( 11 )-dién-3-on 250 ml benzolban szuszpendált, 5,75 g 17béta-ciano-9alfa,17alfa-dihidroxi-16béta-metil-androszt-4-én-3-onhoz hozzáadtunk keverés mellett 11 ml bór-trifluorid-űerátot. A reakcióelegyet kevertük 15 percig, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, és 200 ml etil-acetátot és vizet adtunk hozzá. A szerves réteget elválasztottuk, majd mostuk háromszor vízzel, leszűrtük, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Ezután a nyersterméket etil-acetátos átkristályosítással tisztítottuk, és így 3,39 g 17béta-ciano-17alfa-hidroxi-16béta-metil-androszta-4,9(ll)-dién-3-ont kaptunk, amelynek olvadáspontja 189-191 *C (bomlik). NMR (CDC13): 0,929 (C18-H3), 1,31 (C16-H3), 1,347 (C19-H3), 5,58 (C„-H) és 5,757 (Q-H). 11. példa 17béta-llidroxi-3-oxo-androszta-4,9(l 1 )-dién-l 7alfa-metil-karboxilát 300 ml benzolban szuszpendált, 6,58 g (20 mmól) 17béta-ciano-9alfa,17alfa-dihidroxi-androszt-4-én-3- -onhoz keverés mellett hozzáadtunk 12,6 ml (100 mmól) bór-trifluorid-éterátot Ezután a reakcióelegyet visszafolyatás mellett melegítettük 20 percig, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A reakcióelegyhez 30 ml metanolt adtunk, így tiszta oldatot kaptunk. Ezt követően a reakcióelegyet jégfürdőben lehűtöttük, hidrogén-klorid gázzal telítettük, és lezárt lombikban kevertük 17 órán át, szobahőmérsékleten. Miután a reakcióelegyet jégfürdőben lehűtöttük, 150 g jeget adtunk hozzá. Ezután a szerves réteget elválasztottuk, és mostuk háromszor vízzel. Az egyesített, 500 ml vizes rétegeket szobahőmérsékleten kevertük 20 órán át, ez alatt az idő alatt a termék kikristályosodott A kristályos anyagot leszűrtük, vízzel mostuk, és szárítottuk. A kapott, 5,14 g, nyersterméket szilikagélen tisztítottuk dietil-éterrel, majd a dietil-éterből kikristályosítottuk. így 3,81 g (55%) tiszta 17béta-hidroxi-3-oxo-androszta- 4,9(ll)-dién-17alfa-metil-karboxilátot kaptunk. NMR elemzés (13C és ‘H) nem mutatott 8(9)-dehidro-izomer jelenlétet. Olvadáspontja: 197-199,5 ‘C. NMR (CDC13): 0,679 (C18-H3), 1,343 (C19-H3), 3,00 (17-OH), 3,78 (COOCH3), 5,55 (C„ H), 5,74 (Q-H). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a (II) általános képletű 9(1 l)-dehidro-szteroidok előállítására - a képletben R, hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 a 17-es helyzetű szénatommal CO-csoportot képez hidroxiesoport-, l-oxo-2-hidroxi-etilcsoport, vagy egy hidroxiesoport és egy cianocsoport vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, és a szaggatott vonalak adott esetben jelenlévő kettőskötést jelentenek -egy (1) általános képletű 9aIfa-hidroxi-szteroid - a képletben R, és R2 a fenti jelentésű, és a 3-helyzelű oxocsoport alkoxiesoport alakjában védett lehet - dchidratálásával, és a kívánt esetben a 17-cianocsoport 1-4 szénatomos alkanol jelenlétében végzett hidrolízi5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
