203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

37

HU 203 109 B

38

etil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil]-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: 8 (de DMSO, 300 MHz): 8,54-7,85 (4H, m, NH), 7,43-7,25 (5H, m), 5,17^1,90 (2H, m), 4,38-3,95 (4H, m), 3,51-3,23 (2H, m), 2,78-2,62 (1H, m), 2,51 (3H, m), 2,23-0,98 (18H, m), 0,94-0,70 (18H, m);

MS: m/e 708 (M+H)+;

0,1 g [[(S)-3-[l-(benziloxi)-formamido]-2,5-dioxo-l-pirrolidinil]-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-kaibamoil)-butil] -karbamoil]-pentil] -foszfinsav-etil-észterből fehér hab alakjában 69 mg [[(S)-3-[l-(benziloxi)-formamido]-2,5-dioxo-l-pirrolidiniI]-metil]-[(RS)-4-melil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: 8 (dí DMSO, 300 MHz): 8,49 (0,5H, m, NHCHj), 8,30 (0,5H, d, NHCH), 8,20 (0,5H, m, NHCHj), 8,03 (1H, m, NHCH), 7,92 (0,5H, d, NHCH), 7,34 (5H, m), 5,06 (2H, m), 4,55-3,92 (3H, m), 2,77-2,58 (4H, m), 2,55 (3H, m), 2,21- 0,99 (8H, m), 0,96-0,76 (12H, m);

MS: m/e 581 (M+H)+;

0,1 mg [[(R)-3-[l-(benziloxi)-formamido]-2,5-dioxo-l-pirrolidinil]-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észteiből fehér hab alakjában 67 mg [[(R)-3-[l-(benziloxi)-formamido]-2,5-dioxo-1 -pirrolidinil]-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoiI)-butil]-karbamoil]-pentiI]-foszfinsavat;

NMR: 8 (de DMSO, 300 MHz): 8,45 (0,5H, m, NHCHj), 8,28 (0,5H, d, NHCH), 8,21 (0,5H, m, NHCHj), 8,05 (1H, m, NHCH), 7,89 (0,5H, d, NHCH), 7,34 (5H, m), 5,05 (2H, m), 4,57-3,99 (3H, m), 3,87-2,56 (4H, m), 2,51 (3H, m), 2,21-1,00 (8H, m), 0,96-0,74 (12H, m);

MS: m/e 581 (M+H)+;

0,1 g [[(S)-3-[[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-amino] -2,5-dioxo-1 -pirrolidinilj-metil] -[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butiI]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből fehér hab alakjában 98 mg t[(S)-3-[[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-amino]-2,5-dioxo-l-pirrolidinil]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil] -pentil] -foszfinsa vat;

NMR: 8 (d* DMSO, 300 MHz): 8,75-8,59 (1H, m), 8,50 (0,5H, m, NHCHj), 8,30 (0,5H, d, NHCH), 8,18 (0,5H, m, NHCHj), 7,91 (0,5H, d, NHCH), 7,36 (5H, m), 5,18-4,98 (2H, m), 4,63-4,41 (1H, m), 4,23-3,93 (2H, m), 3,77-3,61 (1H, m), 3,58- 3,33 (2H, m), 3,13-2,03 (7H, m), 1,95-0,98 (12H, m), 0,97-0,72 (12H, m);

MS: m/e 678 (M+H)+;

0,081 g [[(R)-3-[[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-amino]-2,5-Oioxo-l-pirrolidinil]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből fehér hab alakjában 65 mg [[(R)-3-[[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-amino]-2,5^1ioxo-l-pirrolidinil]-metiI]-[(RS)-4-metií-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: 8 (d* DMSO, 300 MHz): 8,72 (1H, m), 8,42 (0,5H, m, NHCH,), 8,29 (0,5H, d, NHCH), 8,21 (0,5H, m, NHCHj), 7,90 (0,5H, d, NHCH), 7,35 (5H, m), 5,18-4,95 (2H, m), 4,50 (1H, m), 4,26- 3,97 (2H, m), 3,93-3,42 (5H, m), 3,11-2,65 (2H,

m), 2,57-2,03 (5H, m), 2,02-0,97 (12H, m), 0,93- 0,68 (12H, m);

MS: m/e 678 (M+H)+;

0,1 g [(3,4-dihidro-l,3-dioxo-naft[l,8-cd]azepin-2- -(lH)-il]-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből fehér hab alakjában 0,095 g [(3,4-dihidro-1,3-dioxo-naft[ 1,8-cd]azepin-2(l H)-il]-metiI] - -[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: 8 (de DMSO, 300 MHz): 8,44 (1H, m), 8,32 (1,5H, m, ArH és NHCH,), 8,18 (0,5H, d, NHCH),

8,06 (1,5H, m, ArH és NHCHj), 7,86 (0,5H, d, NHCH), 7,78-7,60 (3H, m), 4,43-3,97 (5H, m), 2,80-2,52 (1H, m), 2,43 (1,5H, d), 2,40 (1,5H, d), 2,09-1,05 (8H, m), 1,03-0,68 (12H, m);

MS: m/e 544 (M+H)+;

0,1 g [ [(S)-3- [ [ 1 -[(benziloxi)-karbonil] -L-prolil] - -amino] -2,6-dioxo-piperidino] -metil] -[(RS)-4-metil-2-- [[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-buül] -karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből fehér hab alakjában 0,088 g [[(S)-3-[[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-amino] -2,6-dioxo-piperidino] -metil] -[(RS)-4-metil-2-- [[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil] -kaibamoil]-pentil] -foszfinsavat;

NMR: 8 (d* DMSO, 300 MHz): 8,54 (1,5H, m, NH), 8,26 (0,5H, d, NHCH), 8,16 (0,5H, m, NHCHj),

7,88 (0,5H, d, NHCH), 7,35 (5H, m), 5,15-4,95 (2H, m), 4,75-4,44 (1H, m), 4,32-3,92 (4H, m), 3,57-3,22 (4H, m), 2,98-2,60 (3H, m), 2,52 (3H, m), 2,33-1,04 (12H, m), 0,96-0,70 (12H, m);

MS: m/e 692 (M+H)+;

0,1 g [[(R)-3-[[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-amino] -2,6-dioxo-piperidino] -metil] -[(RS)-4-metil-2- -[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből fehér hab alakjában 0,088 g [[(R)-3-[[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]- - amino]-2,6-dioxo-piperidino]-metil]-[(RS)4-metil-2- - [ [(S)-3-metil-1 -(metil-kaibamoil)-butil] -karbamoil] - - pentil]-foszfinsavat;

NMR: 8 (de DMSO, 300 MHz): 8,52-8,38 (1,5H, m, NH), 8,30-8,19 (1H, m, NH), 7,85-7,79 (0,5H, d, NHCH), 7,35 (5H, m), 5,17-4,96 (2H, m), 4,62- 4,46 (1H, m), 4,33-4,22 (1H, m), 4,18-3,93 (3H, m), 3,55-3,20 (4H, m), 2,93-2,64 (3H, m), 2,52 (3H, m), 2,26-1,00 (12H, m), 0,95-0,73 (12H, m); MS: m/e 692 (M+H)*;

0,1 g [(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-dibenzo[e,g]izoindol-2-il)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-izopropil-észterből sárga hab alakjában 0,090 g [(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-dibenzo[e,g]-izoindol-2-il)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfmsavat NMR: 8 (de DMSO, 300 MHz): 9,14-8,87 (4H, m), 8,46-7,87 (6H, m), 4,22-3,91 (3H, m), 3/24-1,14 (12H, m), 1,01-0,74 (12H, m);

MS: m/e 580 (M+H)+ állítunk elő.

31. példa

A 25(B) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,1 g [(4-klór-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2- [((S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil] - -karbamoil] -pentil] -foszfinsav-etil-észterből csaknem

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

20