203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

33

HU 203 109 B

34

NMR: 8 (d« DMSO, 300 MHz): 8,43 (2,5H, ArH és NHCHj), 8,25 (0,5H, d, NHCH), 8,09 (0,5H, m, NHCH3), 7,91 (0,5H, d, NHCH), 7,70 (2H, d), 4,63-4,39 (2H, m), 4,60 (1H, m), 3,57 (2H, s), 2,96-2,70 (1H, m), 2,47 (1,5H, d), 2,42 (1,5H, d), 2,29-1,10 (8H, m), 0,98-0,73 (12H, m);

MS: m/e 556 (M+H)+;

0,1 g [(3,6-dinitro-l,8-naftalin-dikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butíl]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből fehér hab alakjában 95 mg [(3,6-dinitro-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat; NMR: 8 (4 DMSO, 300 MHz): 9,83 (2H, m), 8,38 (0,5H, m, NHCHj), 8,32 (0,5H, d, NHCH), 8,06 (0,5H, m, NHCHj), 7,95 (0,5H, d, NHCH), 4,70- 3,98 (3H, m), 2,97-2,70 (1H, m), 2,50 (3H, m), 2,33-1,08 (8H, m), 1,04-0,73 (12H, m);

MS: m/e 620 (M+H)+;

0,57 g [(4-amino-3-bióm-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(R vagy S)-4-metil-2-[(R vagy S)-2-oxo-3- -azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből 277-280 ‘C-on olvadó (bomlás) sárga por alakjában 0,486 gh [(4-amino-3-bróm-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(R vagy S)-4-metil-2-[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

1,0 g [(6-amino-5-bróm-lH-benz[d,e]izokinolin- - 2(3H)-il)-metil]-[(R vagy S)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metiI-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtérből sárga por alakjában 0,95 g [(6-amino-5-bróm-lH-benz[d,e]izokinolin-2(3H)-il)-metil-]-[(R vagy S)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszíinsavat;

Analízis: C^^Br^OsP (623,485) képletre számított: C% = 52,01; H% = 5,82; N% = 8,99; talált: C% = 51,33; H% = 5,67; N% = 8,74;

H20% = 1,3;

vízmentes: C% = 52,00; H% = 5,59; N% = 8,85; 0,5 g [(3-bróm-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(R vagy S)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentilj-foszfmsav-etil-ész térből fehér por alakjában 0,45 g [(3-bróm-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(R vagy S)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

Analízis: C^H^BrNjOiP (608,470) képletre számított: C% = 53,30; H% = 5,80; N% = 6,91; talált: C% = 53,10; H% = 5,75; N% = 6,75;

0,09 g [(3,6-diamino-l,8-naftalindikarboximido)-metil] -[(RS)-4-metil-2- [[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből narancsszínű hab alakjában 90 mg [(3,6-diamino-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2- -[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentilj-foszfmsavat;

Analízis: C^NjO^ 0,88 CFjCOOH (659,943) képletre

számított: C% = 52,37; H% = 5,94; N% = 10,62; talált: C% = 50,35; H% = 5,77; N% = 10,00;

H20 = 3 92-vízmentes: C% = 52,40; H% = 5,56; N% = 10,40; 0,1 g [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(4-nitro-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-foszfínsav-etil-észterből csaknem fehér hab alakjában 0,095 g [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(mctil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(4-nitro-1,8-naftalindikarboximido)-metil] -foszfinsavat;

NMR: 8 (d* DMSO, 300 MHz): 8,80-857 (4H, m), 8,40 (0,5H, m, NHCH3), 8,30 (0,5H, d, NHCH),

8,18-8,10 (1H, m), 8,07 (0,5H, m, NHCH3), 7,93 (0,5H, d, NHCH), 4,65-4,02 (3H, m), 2,96-2,69 (1H, m), 2,48 (3H, m), 2,32-1,08 (8H, m), 1,01- 0,72 (12H, m);

MS: m/e 575 (M+H)+;

0,069 g [(2-amino-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2- [[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil] -pentil] -foszfinsav-etil-észteiből narancsszínű hab alakjában 0,065 g [(2-amino-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfmsavat;

NMR: 8 (d« DMSO, 300 MHz): 8,93 (2H, széles s, exch. D20), 8,44 (0,5H, m, NHCH3), 8,36 (1H, d), 8,27 (0,5H, d, NHCH), 8,17 (1H, d), 8,10 (0,5H, m, NHCH3), 8,05 (1H, m), 8,91 (0,5H, d, NHCH), 7,52 (1H, t), 7,25 (1H, d), 4,67-4,03 (3H, m), 3,0- 2,73 (1H, m), 2,48 (1.5H, d), 2,43 (1,5H, d), 2,34- 1,10 (8H, m), 1,00-0,74 (12H, m);

MS: m/e 545 (M+H)+;

0,07 g [(4-benziloxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-3-[[(S)-3-metil-2-(metil-karbamoil)-buül]-karbamoil]-pentil]-foszfínsav-etil-észteiből csaknem fehér hab alakjában 0,06 g [(4-benziloxi-l,8- -naftalinarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3- -metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: 8 (d* DMSO, 300 MHz): 8,67-8,49 (3H, m), 8,43 (0,5H, m, NHCH3), 8^28 (0,5H, d, NHCH),

8.08 (0,5H, m, NHCH), 7,91 (0,5H, d, NHCH), 7,87 (1H, m), 7,62 (2H, m), 7,37 (4H, m), 5,53 (2H, s), 4,62-4,033 (3H, m), 2,98-2,69 (1H, m), 2,47 (1,5H, d), 2,43 (1,5H, d), 2,30-1,09 (8H, m), 1,0-0,73 (12H, m);

MS: m/e 636 (M+H)+;

0,1 g [(4-hidroxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil] -pentil] -foszfinsav-etil-észterből halványsárga hab alakjában 0,095 g [(4-hidroxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil] -pentil]-foszfinsavat;

NMR: 8 (d« DMSO, 300 MHz): 11,99 (1H, széles s), 8,51-8,48 (2H, m), 8,41 (1,5H, m, ArH+NHCH3),

8.08 (0,5H, d, NHCH), 8,08 (0,5H, m, NHCH3), 7,90 (0,5H, d, NHCH), 7,81 (1H, m), 7,21 (1H, d), 4,60-4,04 (3H, m), 2,97-2,70 (1H, m), 2,47 (1,5H, d), 2,43 (1,5H, d), 2,30-1,07 (8H, m), 0,99-0,73 (12H, m);

MS: m(e 546 (M+H)+;

0,1 g [(3,6-diacetamido-l,8-naftalindikaiboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil] -pentil] -foszfmsav-etil-észterből halványsárga hab alakjában 0,095 g [(3,6-diacetamido-1,8-naftalindikarboximido)-metil] -[(RS)-4-metil-2- - [[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil] -kaibamoil]-pentil]-foszfmsavat;

NMR: 8 (d* DMSO, 300 MHz): 10,55 (2H, s), 8,60 (2H, m), 8,51 (2H, s), 8,45 (0,5H, m, NHCH3), 8,31

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

18