203107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az LL-F28249 vegyületek 23-dezoxi-delta22-származékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 203 107 B 6 ségben tartalmazó tápot etetünk a kívánt antiparazitás hatás elérésére. A továbbiakban a találmányt példákban mutatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek. 1. példa 5-0-terc-butil-dimetil-szili-LL-F28249a előállítása 500 ml diklór-metánban lévő 70 g LL-F28249a-t 82,04 g imidazollal elegyítünk 20 ‘C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában. Ezután az elegyhez 5 perc alatt hozzáadjuk 43 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid 400 ml diklór-metánban készült oldatát Egy óra múlva HPLC eljárással megvizsgáljuk, hogy a reakció lezajlott-e. A HPLC eljárásban Whatman Cg-RAC oszlopot használunk, és 1 ml/perc átfolyási sebességgel 50% CH3CN-50% víz görbe szerinti gradiensét alkalmazzuk kifejlesztőszerként. A reakcióelegyhez még 3 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk, 3 óra elteltével az elegy 92,3% terméket 0,3% LL-F28249a-t és 1,16% diszililezett anyagot tartalmaz. Az elegyet diklór-metánnal meghígítjuk, majd 2 1 vízbe öntjük. A diklór-metános fázist elkülönítjük; a vizes fázist 2 1 diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról a diklór-metánt vákuumban lepároljuk. így 116 cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet tömegspektruma és NMR sepktruma alapján azonosítunk. ‘H-NMR: 6 0,93 [s, 9, c(CH3)3] MS: 727 (M+H); (M+H-18); (M+H-36) 2. példa 23-0-[(4-metil-fenoxi)-tiokarboml]-LL-F28249a. előállítása 4 ml piridinben lévő 291,7 mg 5-0-terc-butil-dimetil-szilil-LL-F28249a-t és 9,7 mg 4-(dimetil-amino)-piridint tartalmazó reakcióelegyhez keverés közben 0 *C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában hozzácsepegtetünk 0,62 ml 0-(4-metil-fenil)-klór-tioformiátot. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten (_25 ‘Q tovább folytatjuk, amíg az oldat kitisztul. Ezután a kapott oldatot olajfürdőben 45 *C hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd 1 ml jégfürdő hőmérsékletű vizet adunk hozzá. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 ml vízzel meghígítjuk és 5 x 5 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat egymást követően 2 x 10 ml vízzel, rézszulfát-oldattal, 2 x 10 ml vízzel, 10%-os nátrium-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot toluollal elegyítjük, a piridinnyomok eltávolítására szárazra pároljuk, majd szilikagélen, 6% etil-acetát tartalmú hexán alkalmazásával kromatografáljuk. A nyersterméket 30,4 mg p-toluol- -szulfonsavat tartalmazó 3 ml metanolban oldjuk, és az elegyet jégfürdőben, nitrogéngáz atmoszférában 2 órán át keverjük. Az elegyet ezután nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, vízzel meghígítjuk, majd éterrel néhányszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen, 5% etil-acetátot és 100 ml elegyben 5 csepp izopropanolt tartalmazó diklór-metán oldószerelegy alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és az oldószert lepároljuk. így 79,8 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet tömegspektrometriásan és NMR spektruma alapján azonosítunk. ‘H-NMR: 8 6,999 és 7,174 (aromás), 2,355, (s, 3, AtCH3) MS: 763 (M+H); (M+H-18); (M+H-36). 3. példa 23-dezoxi-An-LL-F28249a előállítása 1,5 ml o-diklór-benzolban 73,4 mg 23-0-[(4-metil-fenoxi)-tiokarbonil]-LL-F28249a-t nitrogéngáz atmoszférában visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forralunk. Az oldatot ezután lehűtjük, az oldószert vákuumba ledcsztilláljuk róla, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen, 7% etil-acetátot és 100 ml 10 csepp izopropanolt tartalmazó diklór-metán oldószerelegy alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakcióról lepároljuk az oldószert. így 28,4 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet tömegspektrometriásan és NMR spektruma alapján azonosítunk. ‘H-NMR: 8 5,5 és 5,6 (dublett dublettje, 2, olefinek) MS: 595 (M+H); (M+H-18); (M+H-36). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben- R, jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport;- R3 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,- R, jelentése metilcsoport vagy etilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület - a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - 5-hidroxilcsoportját védjük, előnyösen terc-butil-dimetil-szilil-csoporttal védjük, a védett vegyületet tiokarbonil-halogeniddel, előnyösen 0-(4-metil-fenil)-klór-tioformiáttal reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet egy magas forráspontú szerves oldószerben 150-225 'C hőmérsékleten forraljuk, azután a védőcsoportot eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R! jelentése izopropilcsoport, R3 jelentése metilcsoport és R, jelentése metilcsoport -, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazzuk. 3. Eljárás melegvérűek parazitás fertőzéseinek megelőzésére, kezelésére vagy pusztítására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. vagy 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot - a helyettesítők jelentése az 1. vagy 2. igénypontokban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
