203107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az LL-F28249 vegyületek 23-dezoxi-delta22-származékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 107 B 2 A találmány tárgya eljárás a gyűjtőnéven LL-F28249 jelölésű antibiotikumok új 23-dezoxi-A22-származékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az LL-F28249 jelölésű antibiotikumokat előnyösen az NRRL 15773. számon deponált 5 Streptomyces cyaneogriseus subsp. noncyanogenus mikroorganizmus fermentálásával állítják elő. A találmány szerint előállított 23-dezoxi-A22-LL-F28249-származékok és ezek elegyei felhasználhatók hclmintikus, ectoparzitikus, rovarok, atkák és nemató- 10 dák okozta fertőzések, továbbá a megfelelő kórokozókkal fertőzött melegvérű állatok és mezőgazdasági termények esetében megelőzésre, kezelésre, illetve irtásra, illetve ilyen hatású készítmények előállítására. A fenti fertőzések nemcsak az állatok pusztulását 15 okozzák, hanem jelentős gazdasági hatással bírnak a hústermelő állatokat, például sertést, birkát, marhát, kecskét, nyulat vagy baromfit tenyésztő farmerek gazdálkodására. Ezek a fertőzések továbbá nagy gondot okozhatnak az egyidejűleg jelenlévő állatok számára, 20 például lovak, kutyák és macskák esetén. így szükség van ezen betegségek kezelésére és megelőzésére hatásos módszerre. A találmány szerint az új 23-dezoxi-A22-származékokat az LL-F28249 jelölésű, a (II) általános képlettel 25 jellemezhető vegyületcsoportból állítjuk elő. A vegyületcsoport egyes tagjainak helyettesítői az alábbiak: Komponens Ri R3 R, 30 LL-F28249oc LL-F28249ß LL-F28249S LL-F28249<j> LL-F282491-CH(CH3)2 -ch3 -ch3 -ch3 -ch2ch3 -ch3 -CH(CH3)2 -ch3 -CH(CH3)2 -ch2ch3-ch3-ch3-ch3-CH2CH3-ch3 ^ A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol- R, jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport, 40- R3 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,- R, jelentése metilcsoport vagy etilcsoport. A találmány szerint előállított vegyületek hatásos anthelmintikumok, ektoparaziticid, inszekticid, akaricid és nematocid szerek, melegvérű állatok, például baromfi, 45 marha, birka, sertés, nyúl, ló, kutya, macska, valamint ember fentieknek megfelelő kórokozók által okozott betegségeinek kezelésére, megelőzésére, illetve ezen kórokozók pusztítására alkalmasak. Bár ezeket a betegségeket évekkel ezelőtt ismerték 50 fel, és kezelésükre és megelőzésükre alkalmas terápiák is léteznek, a találmány szerint előállított vegyületek új hatóanyagot jelentenek a megfelelő terápia kereséséhez. A 3 950 360. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan, Streptomyces mikroorga- 55 nizmus tenyésztésével kapott antibiotikus anyagokat ismertetnek, amelyek inszekticidként és akaricidként való alkalmazásra alkalmasak. Ezen kívül egy egész sorozat amerikai egyesült államokbeli szabadalom vonatkozik a Streptomyces avermitilis fermentálása révén előállí- 60 tott vegyületekre [a 4 171 314. (Chabala és mtsai), a 4 199 569. (Chabala és mtsai), a 4 206 205. (Mrozik és mtsai), a 4 310 519 (Albcrs-Schonberg), a 4 333 925 (Buhs és mtsai) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások], A 4 423 209. (Mrozik) számú 65 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Mrozik olyan eljárásokat ismertet, amelyekkel egyes kevésbé célszerűen alkalmazható komponenseket előnyösebbekké lehet átalakítani. A 2 166 436A számú nagy-britanniai közrebocsátási iratból is ismeretesek antibiotikumok. A találmány szerint előállított vegyületek kiváló és hatékony szereknek bizonyulnak melegvérű állatok kezelésére és/vagy az előzőekben említett, súlyos gondot jelentő megbetegedéseik megelőzésére. A találmány célja a fentieknek megfelelően az LL-F28249 jelölésű csoportba tartozó vegyületek új 23-dezoxi-A^-származékának előállítása. A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben- R, jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport,- R3 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport;- R, jelentése metilcsoport vagy etilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek körén belül előnyös, amelyben- Rj jelentése izopropilcsoport;- R3 jelentése metilcsoport és- R, jelentése metilcsoport. A 23-dezoxi-A22-LL-F28249-származékokat a találmány szerint a megfelelő LL-F28249-vegyület 23-hidroxil-csoportjának eliminálásával és a 22-23-helyzetű szénatomok között kettőskötés kialakításával állítjuk elő. Az LL-F28249cc - mint a vegyületcsoport egyik képviselője - 23-hidroxil-csoportjának eltávolítása előtt az 5-hidroxil-csoportot védjük. Ebből a védett vegyületből ezután úgy képezünk származékot, hogy a 23-hidroxii-csoportot helyettesített tiokarbonil-halogeniddel reagáltatjuk, majd eltávolítjuk az 5-hidroxil-csoportról a védőcsoportot és elimináljuk a 23-hidroxil-csoportot, oly módon, hogy az 5-hidroxil-csoporton védett vegyületet tiokarbonil-halogeniddel, előnyösen 0-(4-metil-fenil)-klór-tioformiáttal reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet magas forráspontú szerves oldószerben 150- 225 °C hőmérsékleten forraljuk, majd az 5-hidroxi-csoportról eltávolítjuk a védőcsoportot. így 23-dezoxi-A22-LL-F28249 vegyületet nyerjük. Megfelelő védőcsoportok a három helyettesítőt hordozó szililcsoportok, például a terc-butil-dimetil-szilil-csoport, és a trimetil-szilil-csoport vagy a három helyettesítőt hordozó szilil-oxi-acetil-csoportok, például a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetil-csoport. Az alkalmazható védőcsoportok azonban nem korlátozódnak a megnevezett csoportokra, mivel más védőcsoportok, például az acil- és helyettesített acilcsoportok, így például az acetil-, trifluor-acetil-, klór-acetil-, triklór-acctilvagy fenoxi-acetil-csoportok is megfelelőek. Az előnyös védőcsoportok egyike a terc-butil-dimetil-szilil-csoport. Ezt a csoportot úgy kapcsolhatjuk az 5-hidroxil-csoportra, hogy a védőcsoport nélküli 5-hidroxi-F-28249-vegyületet bázis, például imidazol, piridin, 4-dimetil-amino-piridin vagy trietil-amin jelenlétében aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 0 és 30 "C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakció az alkalmazott hőmérséklettől függően néhány óra alatt lejátszódik. A reakció lefolyását szokásosan nagygyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) eljárással követjük nyomon Whatman Partisii 2
