203106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2,7-metano-1,5-benzoxazonin-, illetve -1,4-benzoxazonin-származékok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 106 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2,7-metano-l,5-, illetve -1,4- -benzoxazonin-származékok és sóik, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy az R5- szubsztituenssel és a közbeeső három szénatommal együtt egy további hattagú gyűrűt alkothat, amelyben egy -(CH^- csoportot szimbolizálnak; R2 és R2jelentése hidrogénatom, vagy legfeljebb egyikük 1-4 szénatomos alkilcsoportot is jelenthet; R3 és R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport az oxigénatomhoz képest parahelyzetben; R5 és R5 jelentése hidrogénatom vagy utóbbi az R1- gyel és a köztük lévő három szénatommal egy hattagú gyűrűt alkothat, amelyben egy - (CH^-csoportot szimbolizálnak; R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; X és Y jelentése egymástól mindig különböző, ha az egyik jelentése metiléncsoport, a másik egy -NR7- általános képletű aminocsoportot jelent, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, továbbá, ha R7 jelentése hidrogénatom, akkor a metiléncsoport helyén karbonilcsoport is állhat. Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Előnyös, ha az alkilcsoportok bármelyike metil-, etil- vagy izopropilcsoport; legelőnyösebb, ha metilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek könnyen képeznek fiziológiásán elviselhető sókat, amelyek lehetnek például szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy kénsavval, valamint szerves savakkal, ecetsawal, borkősavval, dibenzoil-borkősavval, citromsavval, almasavval és fumársavval képzett sók. Az (I) általános képletű vegyületek általában racemátok, azonban szétválaszthatok optikailag aktív antipódokra, és mint tiszta antipódok kerülhemek felhasználásra. Az utóbbi években számos vegyületet szintetizáltak azzal a céllal, hogy hatásos, az ismert analgetikumok mellékhatásaitól mentes, fájdalomcsillapítót sikerüljön találni. Ilyen összefüggésben különösen a morfinszerű vegyületek, valamint a szalicilsav-származékok ismertek. A morfinéhoz hasonló szerkezetű vegyületek (például szubsztituált piridinkarbonsav-származékok) narkománia kifejlődéséhez vezetnek [A. M. Washton, R. B. Resnich, R. A. Rawson, 1979, Proceedings of the 41st Annual Scientific Meeting of the Comittee on Problems of Drug Dependence, NIDA Res, Monogr. GPO, sajtó alatt; D. R. Jasinski, W. R. Martin, R. Hoeldke, Clin. Pharmacol. Ther. 11:385^403 (1979); D. R. Jasinski,W. R. Martin, R. Holedke, Clin. Pharmacol. Ther. 12; 613— 649 (1971)]. A szalicilsav-származékokat a gyomor- és bélrendszer rosszul tűri, azonkívül tartós alkalmazás esetén vesekárosodáshoz vezetnek [Arrigoni-Martelli E., 1977, Inflammation and Antiinflammatories, New York, Spectrum, 343 pp.; P. L. Boardman, E. D. Hart, Clinical measurement of the antiinflammatory effects of salicylates in rheumatoid arthritis, Br. Med. J. 1967a, 4,264- 268; H. E. Paulus, M. W. Whitehouse, Nonsteroid antiinflammatory agents, Ann. Rev. Pharmacol. 13: 107- 125 (1973)]. A 80 302 724.2 számú európai szabadalmi közrebocsátási iratban a (II) általános képletű, központi idegrendszerre ható vegyületek leírása található. A 24 22 309 számú német szövetségi köztársasági közrebocsátási irat a 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l ,6-metano-1H-4- -benzazonin-származékokkal foglalkozik, amelyeknek fájdalomcsillapító, köhögéscsillapító és szedatív hatást tulajdonítanak. Mindkét vegyülettípus azonban csak távoli szerkezeti hasonlóságot mutat a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek erős fájdalomcsillapító hatásúak, mellékhatásaik nem számottevőek és nem okoznak kóros hozzászokást. Az (I) általános képletű vegyületekkel és származékaikkal a szakirodalom eddig még nem foglalkozott Ezek egy új szerkezeti típust képviselnek, amely rendkívül előnyös farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik. Az (I) általános képletű vegyületek közül azok a szerkezed izomerek, ahol a nitrogénatom az 5-ös helyzetben található, erősebb hatásúak. Kiemelkedő hatásos képviselői ennek az alcsoportnak az (IA) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése hidrogénatom, R2 és R2jelentése hidrogénatom, vagy legfeljebb egyikük 1-4 szénatomos alkilcsoportot is jelenthet; R3 és R3 jelentése hidrogénatom. Ilyen vegyületek például a 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2- -metil-2,7-metano-l,5-benzoxazonin (az (IA) általános képletben R1, R2, R2', R3 és R3' jelentése hidrogénatom) és a 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2,6-dimetil-2,7-metano-l,5- -benzoxazonin (az (IA) általános képletben R1, R2', R3 és R3' jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport). Különösen fontosnak bizonyult az (I) általános képletű vegyületeknek az az alcsoportja, amelyek képletében az R1 és R5’ szubszütuensek egy gyűrilt alkotnak. Ezek a vegyületek az (IB) általános képlettel jellemezhetők, ahol R2 és R2 jelentése hidrogénatom, vagy legfeljebb egyikük 1-4 szénatomos alkilcsoportot is jelenthet; R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport és az oxigénatomhoz képest para-helyzetű; R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1^4 szénatomos alkilcsoport. Ilyen vegyületek például a BC-transz-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro-4-metil-4a,9-(3-aza-butano)-xantén (az (IB) általános képletben R2, R2', R4 és R5 jelentése hidrogénatom). Az (I) általános képletű vegyületek hatásossága szempontjából rendkívüli jelentősége van annak, hogy ellentétes térbeli elrendezésben egy hexahidroazepin-gyűrűt és egy dihidro-benzopirán-gyűrűrendszert tartalmaznak. Az (LA) és (IB) általános képletű vegyieteknél is ezeknek a gyűrűrendszereknek a jellegzetes egymáshoz viszonyított helyzete felelős az erős hatásért. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
