203105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirollo-pirimidin-származékok, valamint az e származékokat tartalmazó, daganatos megbetegedések elleni gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 203 105 B 6 terjedő ideig végezzük. Az (A) és (B-l) eljárásban oldószerként alalmazhatunk vizet, metanolt, etanolt, propanolt, butanolt, etilén-glikolt, metoxi-etanolt, etoxi-etanolt, tetrahidrofuránt, dioxánt, monoglimet, diglimet, piridint, dimctíl-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt; vagy ezek két vagy több komponensből álló elegyét. A (B-2) eljárásban oldószerként alkalmazhatunk etil-acetátot, dimetil-étert, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, monoglimet, diglimet, diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, acetonitrilt, benzolt, toluolt, xilolt, nitrometánt vagy piridint; vagy ezek két vagy több komponensből álló elegyét. A (C) eljárással megvalósított katalitikus redukálást megfelelő oldószerben, -40 ‘C-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen 0-50 "C-on végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk vizet; alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, buti-alkoholt, szek-butil-alkoholt, terc-butil-alkoholt, etilén-glikolt, metoxi-etanolt, etoxi-etanolt; ecetsavésztereket, mint például metil-acetátot, etil-acetátot; étereket, mint például dimetil-étert, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, monoglimet, diglimet, aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt, xilolt; piridint; dimetil-formamidot; vagy ezek két vagy több komponensből álló elegyét Katalitikus reakció katalizátoraként alkalmazhatunk palládiumot, platinát, ródiumot és Raney-nikkelt A reakció előnyös lejátszódásához nyomnyi mennyiségű ecetsavat, trifluor-ecetsavat, sósavat vagy kénsavat is adunk a reakcióelegyhez. Az (I) általános képletű savak előállítási eljárását a (ül) általános képletű vegyületben lévő R1 és R2 jelentése szerint választjuk ki; ha R1 és R2 jelentése metil-, etil-, propil-, butil- vagy szek-butil-csoport, akkor előnyösen az (A) vagy (B-l) eljárást alkalmazzuk, ha R1 és R2 jelentése izo-propil- vagy terc-butil-csoport, akkor előnyösen a (B-2) eljárást alkalmazzuk; és ha R1 és R2 jelentése benzilcsoport, akkor előnyösen a (B-l) vagy (Q eljárást alkalmazzuk. Ha R' és R2 jelentése egymástól különbözik, az (A), (B-l), (B-2) és (C) eljárások megfelelő kombinációit alkalmazzuk. A következőkben a (II) általános képletű, kiindulási vegyületek előállítási eljárását ismertetjük. Az olyan, (II) általános képletű vegyületek, amelyekben az A-gyűrű pirrolgyűrű, például a következő, (3) reakcióvázlattal bemutatott eljárással állíthatók elő: A (3) reakcióvázlatban ismertetett vegyietekben az X és Y jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, -COOR3 jelentése karboxilcsoport vagy észtercsoport; R\ Rb és Rc jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R4 jelentése cianocsoport vagy egy -COOR5 általános képletű észtercsoport; A jelentése hidrogén- vagy halogénatom, mint például fluor-, klór-, jód- vagy brómatom; B jelentése halogénatom, mint például klór-, bróm- vagy jódatom vagy valamilyen, hidroxil-csoportból könnyen leszármaztatható lehasadó csoport, mint például metán-szulfoxi-csoport, benzol-szulfoxi-csoport, p-toluol-szulfoxi-csoport, trifluor-metán-szulfoxi-csoport; és m értéke 0,1 vagy 2. A -COOR5 észtercsoportban az R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil-, propil-, izobutil-, butil-, szck-butil- vagy terc-butil-csoport; fenil- vagy helyettesített fenilcsoport, mint például p-nitro-fenÜ- vagy p-metoxi-fenil-csoport; és benzilvagy helyettesített benzilcsoport, mint például p-nitio-benzil- vagy p-metoxi-benzíl-csoport. A következőkben részletesen ismertetjük a (3) reakcióvázlattal bemutatott reakciófolyamatot. 1. művelet Ebben a műveletben az (V) és a (VI) általános képletű vegyieteket kondenzáltatjuk, majd az így kapott terméket redukáljuk, hogy így (VII) általános képletű vegyületeket kapjunk. A kondenzáltatást valamilyen, ismert eljárással, mint például aldolreakcióval, Reformatsky-reakcióval vagy Wittig-reakcióval végezzük. A redukálást, előnyösen általában katalitikus redukálást, hidrogén atmoszférában és valamilyen katalizátor, mint például nikkel, palládium, platina vagy vanádium jelenlétében végezzük. Aldolreakcióval végzett kondenzáltatás esetén bázikus katalizátorként fém-hidroxidokat, mint példái nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, lítium-hidroxidot, vagy bárium-hidroxidot; fém-alkoxidokat, mint példái nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot vagy kálium-terc-butoxidot; fém-amidokat, mint például nátríum-amidot vagy lítium-diizopropil-amidot; fém-hidrideket, mint például nátrium- és kálium-hidridet; szerves fémvegyületeket, mint például fenil-lítiumot és butil-lítiumot; és aminokat, mint például trietil-amint, piridint, a-, ß- vagy y-pikolint, 2,6-lutidint, 4-dimetiamino-piridint, 4-(l-pirroIidinil)-piridint, dimetil-anilint és dietil-anilint; savas katalizátorként ásványi savakat, mint például sósavat, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat és bórsavat; valamint szerves savakat, mint példái oxálsavat, borkősavat, ecetsavat, trifluor-ecetsavat, metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat és kámforszifonsavat ikalmazhatunk. A kondenzáltatást ismert eljárással [Ei-Ichi Negishi, Organometalics, New York, Chichester, Brisbane, Toronto (1980)] végezhetjük. Az eljárás során a megfelelő ketont szililenol-éterré alakítjuk át, majd aldehiddel vagy valamilyen, ezzel ekvivalens vegyiettel kondenzáltatjuk Lewis sav, mint például vízmentes vas(III)-klorid, titán-tetraklorid, ón-tetraklorid, antimon-pentaklorid, kobit-klorid, réz(II)-klorid, bór-trifluor-etil-éter-komplex jelenlétében; vagy a ketonformájú vegyietet enoláttá alakítjuk át úgy, hogy a ketont fém-trifláttal, mint példái dialkilbór- vagy ón(II)-trifláttal kezeljük aminok, mint példái trietil-amin, pirídin, a-, ß- vagy y-pikolin, 2,6-lutidin, 4-dimetilamino-piridin, 4-(l-pirrolidinil)-piridin, dimetil-anilin vagy dietil-anilin jeleiétében, majd az enolátot viamilyen idehiddel vagy ezzel ekvivíens vegyülettel kondenzáltatjuk. A kondenzáltatást megfelelő oldószerben, -100 "C-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen -78-100 *C-on, 1 perctől 3 napig terjedő ideig végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk vizet; folyékony ammóniát; alkoholokat, mint például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butil-alkoholt, szek-butil-alkoholt, terc-butil-alkoholt, etilén-glikolt, metoxi-etanolt és etoxi-etanolt; étereket, mint például dimetil-étert, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, monoglimet és diglimet, hiogénezett szénhidrogéneket, mint példái diklór-metánt, kloroformot vagy szén-tetrakloridot; alifás szénhidrogéneket, mint például pentánt, hexánt és heptánt; aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluoltés xilolt; dimetil-formamidot; dimetil-szulfoxidot; hexametil-foszfor-amidot, szulfolánt és ezek megfelelő elegyeiL 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
