203105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirollo-pirimidin-származékok, valamint az e származékokat tartalmazó, daganatos megbetegedések elleni gyógyászati készítmények előállítására
29 HU 203 105 B 30 -amint Ezt követően az elcgyet 0 *C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 63 órán át kevertük, és a kapott csapadékot leszűrtük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 20 g szilikagél, eluálószer: először elválasztó tölcsérben koncentrált vizes ammónium-hidroxiddal kirázott diklór-etán, majd (40:1) — (30:1) térfogatarányú, elválasztó tölcsérben koncentrált, vizes ammónium-hidroxiddal kirázott diklór-metán és etanol elegye). így 260 mg, cím szerinti terméket kaptunk. A termék elemzési eredményei: 'H-NMR (Me2SO-d6)5: 1,85-2,36 (4H, m), 2,45 (2H, txd, J = 8 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7 Hz), 3,75 (3H, s), 4,30-4,50 (1H, m), 5,16 (2H, s), 5,34 (2H, s), 5,91 (2H, s), 6,42 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,40 (5H, s), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz), 8,66 (1H, d, J = 8 Hz), 10,51 (1H, s). 18. eljárási példa N-{4-[3-(2,4-diamino-7H-pirrolo[2jS-d]pirimidin-5- -il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása 250 mg, a 17. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületct a 2. eljárási példában ismertetett módon kezeltünk. 183 mg cím szerinti vegyületct kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3340, 3200, 2940, 1660-1630, 1540, 1500, 1397 cnr1. 'H-NMR (Me2SO-d6)8: 1,75-2,20 (4H, m), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7 Hz), 4,30-4,47 (1H, m), 5,53 (2H, széles s), 6,15 (2H, s), 6,46 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8 Hz), 8,48 (1H, d, J = 8 Hz), 10,51 (1H, s). 19. eljárási példa Tablettakészítmény előállítása Tablettát állítottunk elő a következő összetevőkből: tablettánként 10. eljárási példa szerinti hatóanyag 50 mg lak tóz 250 mg kukoricakeményítő 51 mg hidroxi-propil-cellulóz L 9 mg Az anyagokat a hagyományos eljárással összekevertük és granuláltuk. A granulátumot összekevertük tablettánként 8 mg kukoricakeményítővel, és 2 mg magnézium-sztearáttal, és a hagyományos eljárással tablettázluk. így 370 mg tömegű tablettákat kaptunk. 20. eljárási példa Injektálható készítmény előállítása 10 g, a 10. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyület nátriumsóját feloldottuk 1 liter fiziológiai sóoldatban. Az oldatot mikroszűrőn leszűrtük, majd 2,2 ml-es adagokban ampullákba töltöttünk. Az ampullákat 110 "C hőmérsékleten sterilizáltuk 30 percig. Az így kapott készítmény bőr alá, intravénásán vagy intramuszkulárisan alkalmazható. 21. eljárási példa Injektálható készítmény előállítása 5 g, a 10. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyület hidrokloridsóját és 10 g mannitot feloldottunk 1 liter desztillált vízben, majd az oldatot baktériummentesítő szűrőn leszűrtük, és 2 ml-es adagokban ampullákba töltöttük. Az ampullákat fagyasztó-szárítóval megszárítottuk és lezártuk. így használat előtt feloldandó készítményt tartalmazó ampullákat kaptunk. Injektálás előtt az ampullákat fel kell nyitni, és tartalmukat például 2 ml fiziológiás sóoldatban fel kell oldani. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű pirrolo- és pirrolino-pirimidin-származékok, valamint savaddíciós, bázissal képzett vagy kvatemer sóik előállítására - a képletben az A-gyűrű jelentése pirrol- vagy pirrolingyűrű, X jelentése amino- vagy hidroxilcsoport, Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R’ésR2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, benzil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2-4 egész szám; és az R jelentése minden ismétlődő n egységben különböző is lehet -azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy valamely halogenidjét, észterét, anhidridjét, vegyes anhidridjét, azidját vagy egyéb szokásos reaktív származékát - a képletben az A-gyűrű, X, Y és R jelentése, valamint n értéke a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk - a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott -, és kívánt esetben egy, az A-gyűrű helyén pirrolgyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy az A-gyűrű helyén pirrolingyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dehidrogénezünk; és kívánt esetben az R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy R1 és R2 helyén benzil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dezész terezünk; és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1989.03.24.) 2. Eljárás olyan (I) általános képletű dihidropirrolo-pirimidin-származékok valamint savaddíciós, bázissal képzett vagy kvatemer sóik előállítására, ahol a képletben az A-gyűrű jelentési pirrolingyűrű, X jelentése amino- vagy hidroxilcsoport, Y jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, benzil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2-4 egész szám; és az R jelentése minden ismétlődő n egységben különböző is lehet azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy valamely halogenidjét, észterét, anhidridjét, vegyes anhidridjét, azidját vagy egyéb szokásos reaktív származékát - a képletben az A-gyűrű, X, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
