203104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új perhidroazacikloalkano-[1,2-a]-imidazol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

13

HU 203 104 B

14

(ABCX rendszer, 1H, -0/CH2OH), 3,87-3,40 (ABCX rendszer, 2H, -CH2OH), 2,85-1,52 (c.a„ 4H, -CH2CH2~y,

Tómegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 140 (MCHjO)*, 84 (C3H4N20)‘

Melléktermékként 0,25 g izobutil-(4S)-4-(hidroxi-metil)-5-oxo-2-imidazolidin-propionátot kapunk. Olvadáspont 61-75 *C;

NMR-spektrum (DMSO-d«) 8: 8,1 (széles s, 1H,

I III-CON/f), (c.a., 2H, -NHC//NH, -C//), 3,75 (d,

I

J = 6,1 Hz, -COOO/jCH-), 3,55-2,90 (c.a„ 4H,

I I

-N//,- -C//-C//2-OH), 2,50-2,30 (c.a., 2H, -C//2COO-), 2,00-1,40 (c.a., 3H, -C//(CH3)2, -C//2CH2COO-), 0,84 (d, J = 6,1 Hz, 6H, -CH(CH1)2)\

Tömegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 213 (MCH2OH)\ 115 (QHhOj)^, 85 (C3H5N20)+-14. példa

2J-Dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[12-a]imidazol-7a-karbonsav előállítása

2 g (9,89 mmól) 2-karboxi4-oxo-2-imidazolidin-propionsav, 20 mól hexametil-diszilazán és 10 ml trimetil-klór-szilán elegyét 50 ml vízmentes acetonitrilben, nitrogén atmoszférában 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a csapadékot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml, néhány csepp tömény sósavat tartalmazó metanolban oldjuk, és 10 percen keresztül keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrillel eldörzsöljük és 250 ml tetrahidrofuránból kristályosítjuk.

0,9 g (50%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 207 *C (bomlás közben);

NMR-spektrum (DMSO-dU 8: 9,20 (széles s, 1H I

-N//), 3,82 és 3,46 (ABq, J = 16,8 Hz, 2H,

I-NC//2CO-), 2,90-1,80 (c.a., 4H, -C//2C/V); Tömegspektrum (E.I., 70 eV, 1,6 mA) m/z: 184 (M*), 139 (M-COOHT, 83 (QHjNíO)*.

15. példa

Etil-25>-dioxo-hexahidro-l H-pirrolo[l ,2 -ajimidazol-7a-karboxilát előállítása

0,8 g (4,34 mmól) 2,5-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[l ,2-a]imidazol-7a-karbonsav 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 *C-ra hűtjük, és 0,56 g (4,34 mmól) oxalil-klorid és egy csepp dimetil-formamid hozzáadása után 0 ’C-on 2 órán keresztül keverjük. Az oldatot vákuumban, szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük, majd 0 "C-ra hűtjük, és hozzáadunk 0,53 g (4,34 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint és 2 ml vízmentes etanolL A szuszpenziót 0 *C-on 30 percen keresztül, és szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. A csapadékot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyével.

0,45 g (49%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 116 "C;

NMR-spektrum (DMSO-d«) 8: 9,22 (széles s, 1H,

I-NH), 4,16 (q, J = 7,4 Hz, 2H, -COOC//2CH3),

I

3,85 és 3,48 (ABq, J = 14,8 Hz, 2H, -NC//2CO~), 2,95-2,05 (c.a., 4H, -C//2C//^), 1,21, J = 7,4 Hz, 3H, -COOCH2C//3);

lömegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 183 (MC2H5)\ 139 (M-COOC2H5)\ 83 (C3H3N20)\

16. példa

2£-Dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[ 1 í2-ajinúdazol-7a-karboxamid előállítása

2,55 g (12 mmól) etil-2,5-dioxo-lH-hexahidro-pirrolo[ 1,2-a] im idazol-7a-karboxilát 20 ml vízmentes metanollal készült, jéghideg oldatát 40 ml, ammóniával telített metanollal kezeljük, és 1 órán keresztül 0 *C-on keverjük. A csapadékot összegyűjtjük, acctonnal mossuk és szárítjuk.

1.7 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 295 *C (bomlás közben);

NMR-spektrum (DMSO-dU 8: 9,05 (széles s, 1H,

I-NH), 7,50 (széles s, 2H, -CONH,), 3,80 és 3,50 I I

(ABq, J = 14,8 Hz, 2H, -NC//2CO), 2,85-1,95 (c. a., 4H, -C//2C//2-);

Tömegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 139 (MCONHjT, 83 (C3H3N20)+.

17. példa

2^-Dioxo-1 ll-oktahidro-imidazo[ 1 í2-a]piridin előállítása

4,24 g (38,4 mmól) glicinamid-hidrogén-klorid és 5 ml (38,4 mmól) metil-5-oxo-pentanoát elegyét a 2. példában leírtak szerint reagáltatjuk.

1.8 g (30%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 170-174 *C;

NMR-spektrum (DMSO-dj 8: 8,65 (széles s, 1H,

I III

-CONH), 5,10-4,85 (c.a„ 1H, -NC//NH), 3,90 és

I I

3,55 (ABq, J = 14,8 Hz, 2H, -N-Ctfr-CO), 2,40-1,10 (c.a„ 6H, -C//2C//2C//r-);

Tömegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 153 (M-H)\ 111 (M-CONH)+, 84 (C3H4N20)+.

18. példa

2-Dioxo-1 ll-oktahidro-imidazo[l 2-a]azepin előállítása

1 g (5 mmól) metil-4-oxo-2-imidazolidin-pcntanoát 300 ml toluollal készült oldatát 80 órán keresztül viszszafolyaló hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, majd bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 9 : 1 térfogatarányú elegyével.

0,2 g (23%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 175-176 'C;

NMR-spektrum (DMSO-d«) 8: 8,60 (széles s, 1H,

I III

-CONH), 5,35-5,10 (c.a., 1H, -NC//NH), 3,70 (s, I I

2H), -NC//2CO), 2,60-2,10 (c.a.m 2H,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8