203103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dihidro- és 4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[1,5-a]-pirimidin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 HU 203 103 B 22 lúgot bepároltuk és a sárgás, olajszerű maradékot éterrel alaposan átkeverve megkristályosítottuk. Az így kapott kristályos turnékét etil-acetátból hexán hozzáadásával átkristályosítottuk. így 181-183 *C olvadásponttal kaptuk a cím szerinti vegyületet. 49. példa 4,5,6,7-Tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonsavamid eldállítása 4.0 g pirazolo{ 1,5-a]pirimidin-3-kaibonitril és 200 ml metanol keverékéhez nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten egyszerre 3 pelletnyi nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adtunk, utána a reakcióelegyet több órán át kevertük, majd szobahőmérsékleten állni hagytuk. Szűrés után 1,75 g 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrilt kaptunk, op.: 206-207 ‘C. E termékből 1,75 g-ot tömény kénsavban oldottunk, és 16 órán át kevertük, majd óvatosan jégre öntöttük, és ammónium-hidroxiddal enyhén meglúgosítottuk. A csapadékot szűrtük, s így színtelen kristályok alakjában jutottunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 247- 248 *C. 50. példa 2-Meül-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3- -karbonitril előállítása 732 g 5-amino-3-metil-pirazolo-4-karbonitril és 10,0 g malonaldehid-bisz(dimetil-acetál) 50 ml jégecettel készült oldatát 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk keverés közben, majd lehűtöttük, és vákuumban bepároltuk. A maradékot diklór-metán és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlattuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és hidratált magnézium-szilikáton vezettük át A szűrletet bepárolva 7,65 g 2-metil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3- -karbonitrilt kaptunk, op.: 179-181 *C. E termékből 5,0 g-ot 250 ml metanolban elkevertünk, az elegyhez nitrogénatmoszférában, keverés közben nátrium- [tetrahidrido-borát] -ot adagoltunk, az elegyet szobahőmérsékleten több órán át kevertük, majd bepároltuk. A maradékot diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítva színtelen, kristályos turnékként kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 170-172 ‘C. 51. példa 2-Metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3- karbonsavamid előállítása 1.0 g 2-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril és 5,0 ml tömény kénsav elegyét 6 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd jégre öntöttük, tömény ammónium-hidroxid-oldattal lúgosítottuk, és szűrtük. így színtelen, szilárd tennék alakjában kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 234-236 'C. 52. példa 2-Metil-5,7-dipropil-4 3,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a] pirimidin-3-karbonitril előállítása 4,88 g 5-amino-3-metil-pirazol-4-karbonitril, 635 g 4,6-nonán-dion és 50 ml jégecet elegyét keverés közben 10 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, s utána az 50. példában leírt módon feldolgoztuk. így 7,80 g 2-metil-5,7-dipropil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrilt kaptunk, op.: 73-74 *C. 2.0 g előbbiekben előállított karbonitril és 80 ml metanol elegyéhez nitrogénatmoszférában, keverés közben 0,33 g nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adagoltunk. Egy óra eltelte után az oldószert lepároltuk, és a maradékot diklór-metán és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlattuk, majd a fentiekben leírt módon tisztítottuk. így a cím szerinti vegyülethez jutottunk, op.: 98-99 ‘C. 53. példa 4,5,6,7-Tetrahidropirazolo[13-a]pirimidin-3-karbonsav-etil-észter előállítása 10,88 g 5-amino-4-pirazol-karbonsav-etil-észtu, 11,51 g malonaldehid-bisz(dimeül-acetál) és 100 ml jégecet elegyét kevués közben 16 árán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd az 50. példában leírt módon feldolgoztuk. így 7,8 g pirazolo[13-a]pirimidin-3-karbonsav-etil-észtert kaptunk. 5,0 g előbbiekben előállított észter, 200 ml etanol és 100 ml metanol elegyéhez nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten körülbelül 1,0 g nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adagoltunk, utána 16 órán át kevertük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot diklór-metán és telített nátrium-hidrogén-karbonát között megoszlattuk, és elkülönítés után a szerves fázist rövid, hidratált magnézium-szilikátból álló oszlopon bocsátottuk át. Az eluátumhoz n-hexánt adva kristályos terméket kaptunk, amelyet diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva jutottunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 158— 159 *C. 54. példa Fenil-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il-metanon előállítása 1,87 g (3-amino-lH-pirazol-4-il)-fenil-metanon (amelyet az 1984. május 24-én benyújtott, 612,811 alapszámú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt módon állítottunk elő), 1,64 gmalonaldehid-bisz(dimetil-acetál) és 25 ml jégecet elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forraltuk, utána az oldószert lepároltuk, és a maradékot az 50. példában leírt módon feldolgoztuk. így l,70g fenil-(pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)-metanont kaptunk, op.: 174-175 *C. 3.07 g előbbiekben előállított keton, 60 ml dimetil-formamid és 600 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor keverékét 105 kPa kezdő hidrogénnyomással hidrogéneztük a hidrogénfelvétel megszűntéig. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, és a maradékot szárazra pároltuk. Az így kapott nyersterméket diklór-metán és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlattuk, majd elkülönítés után a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszáritottuk, és rövid, hidratált magnézium-szilikátból álló oszlopon vezettük át. Az eluátumot felforraltuk és n-hexánt adagoltunk hozzá addig, amíg a kívánt tennék kristályosodása megindult. Ekkor az oldatot lehűtöttük, a sziláid terméket szűrtük, s így a cím szerinti vegyülethez jutottunk, op.: 173-174 *C. 55. példa (2-Furil)-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3- -il)-metanon előállítása 7.08 g (3-amino-lH-pirazol-4-il)-(2-furil)-metanon (amelyet az 1984. május 24-én benyújtott, 612,811 alapszámú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt módon állítottunk elő), 8,20 g malonaldehid-bisz(dimetil-acetál) és 100 ml jégecet elegyét visszafo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
