203102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 203 102 B 6 közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 0-50 'C hőmérsékleten. Az alkalmazott oldószer lehet víz, alkohol (például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butil-alkohol, szek-butil-alkohol, terc-butil-alkohol, etoxi-etanol), ecetsav-észterek (például metil-acélát, etil-acetát), éterek (például dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim), aromás szénhidrogének (például benzol, toluol, xilol), piridin, dimetil-formamid és két vagy több oldószemek az elegye. A katalitikus redukciós eljárásban a katalizátor lehet palládium, platina, ródium és Raney nikkel. A reakciót előnyösen nyomnyi mennyiségű ecetsav, trifluor-ecetsav, hidrogén-klorid, vagy kénsav jelenlétében folytatjuk le. A C eljárás nem tartozik a találmány oltalmi köréhez. Az (I-1) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a -COOR5 és -COOR6 általános képletű csoport természetétől függően különböző módon állítjuk elő. Ha a -COOR5 és -COOR* általános képletű csoportok jelentése metil-, etil-, propil- vagy szek-butil-csoporttal észteresített karboxücsoport, akkor előnyösen az A vagy B-l eljárást alkalmazzuk. Ha a -COOR5 és -COOR* általános képletű csoportok jelentése izopropil- vagy terc-butil-csoporttal észteresített karboxücsoport a B-2 eljárást alkalmazzuk és ha a -COOR5 és -COOR* általános képletű csoportok jelentése benzücsoporttal észteresített karboxücsoport, akkor a B-l vagy C eljárást alkalmazzuk előnyösen. Ha a -COOR5 és -COOR* általános képletií csoportok jelentése egymástól eltérő, az A, B-l, B-2 és C eljárásokat megfelelően kombináljuk. A következőkben ismertetjük a (II) és (III) általános képletű vegyületek előállítását Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében az ® gyűrű jelentése 2-3 helyzetben anellált piridingyűrű, amely lehet hidrogénezve, vagy ezeknek a vegyületeknek a sóját, például a b) reakcióvázlatban bemutatott eljárásokkal állítjuk elő. A reakcióvázlatban az X, R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek jelentése a megadott és L jelentése halogénatom (például klór-, brómvagy jódatom), eliminálható csoport, amely származhat hidroxü-csoportból, például metánszulfonil-oxi-, benzolszulfonü-oxi-, p-toluolszulfonü-oxi- vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport) vagy karbonsav-ész ter-csoport (például acetoxi- vagy benzoü-oxi-csoport), Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom), Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, a -COOR7 általános képletű csoport jelentése észteresített karboxücsoport, ahol R7' jelentése megegyezik az R5 és R* csoportoknál megadottakkal, R8 és R‘'jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport), benzil- vagy helyettesített benzilcsoport (p-nitro-benzilvagy p-metoxi-benzü-csoport), vagy fenilvagy helyettesített fenilcsoport (például p-nitro-fenü- vagy p-metoxi-fenü-csoport), R* jelentése rövid szénláncú 1^1 szénatomos alkilcsoport, benzücsoport vagy az előzőekben megadott helyettesített fenilcsoport A (XII) általános képletű vegyületek magukban foglalják a savaddíciós sókat is, mint azt a későbbiekben az (I) általános képletű vegyületeknél megadjuk. A következőkben az eljárásokat részletesen ismertetjük. 1. eljárás Az (V) és (VI) általános képletű vegyületeket kondenzáljuk (aldol reakció, Witüg-reakció vagy Reformatsky-reakció), majd a kapott vegyületet katalitikusán redukáljuk hidrogén légkörben és így a (VII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az aldol reakcióval végzett kondenzációs eljárásban alkalmazható bázisos katalizátor például fém-hidroxid, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, fém-alkoxid, így nátrium-metoxid, nátrium-etoxid vagy kálium-terc-butoxid, fém-amid, így nátrium-amid és lítium-diizopropü-amid, fém-hidrid, így nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid, szerves fémvegyület, így fenü-h'tium és butil-lítium, valamint amin, így trietü-amin, piridin, a-, ß- vagy y-pikolin, 2,6-lutidin, 4-dimetil-amino-piridin, 4-(l-pirroüdinü)-piridin, dimetü-anilin vagy dietil-anüin; az alkalmazható savas katalizátor lehet ásványi sav, így hidrogén-klorid, kénsav, salétromsav, foszfor sav vagy bórsav, szerves sav, így oxálsav, borkősav, ecetsav, trifluor-ecetsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy kámforszulfonsav. A kondenzációs reakciót ismert módon folytathatjuk le [Ei-Ichi Negishi, OrganometalUcs in Organic Synthesis, 1. kötet, John Wüey & Sons, New York, Chichester, Brisbane, Toronto (1980)], amely szerint egy ketont szilil-enol-éter alakká alakítunk és ezt ezután egy aldehiddel kondenzáljuk Lewis-sav, például vízmentes cink-klorid, vízmentes alumínium-klorid (A1C13), vízmentes vas(III>klorid, titán-tetraklorid (TiCL,), ón-tetraklorid (SnCU), antimon-pentaklorid, kobald-klorid, réz(II)-klorid, bór-trifluorid-etü-éter-komplex jelenlétében vagy pedig egy ketont enoláttá alakítunk a ketonnak fém-trifláttal (például dialkü-bór-ón(II)-trifláttal) való kezelésével amin (például trietil-amin, piridin, a-, ß- vagy y-pikolin, 2,6-lutidin, 4-dimetil-amino-piridin, 4-(l-pirrolidinü)-piridin, dimetil-anilin, dietil-anüin) jelenlétében, majd az enolátot egy aldehiddel kondenzálunk. A kondenzációt megfelelő oldószerben folytatjuk le mintegy -100 *C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen -78 és 100 *C közötti hőmérsékleten 1 perctől 3 napig terjedő ideig. Az alkalmazható oldószer lehet víz, folyékony ammónia, alkoholok (például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butil-alkohol, szek-butü-alkohol, terc-butil-alkohol, etilén-glikol, metoxi-etanol, etoxi-etanol), éterek (például dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim), halogénezett szénhidrogének (például diklór-metán, kloroform, széntetraklorid), alifás szénhidrogének (például pentán, hexán, heptán), aromás szénhidrogének (például benzol, toluol, xüol), dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, hexametil-foszforamid, szulfolán vagy ezek megfelelő elegye. A Wittig-reakcióval végzett kondenzációs eljárásban alkalmazott reagensek a fém-hidroxidok, így a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, a lítium-hidroxid vagy a bárium-hidroxid, a fém-alkoxidok, így a nátrium-metoxid, a nátrium-etoxid és a káüum-terc-butoxid, a fém-amidok, így a nátrium-amid és a lítium-düzopropil-amid, a fém-hidridek, így a nátrium-hidrid vagy a káli5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
