203102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 102 B 2 A találmány tárgya eljárás kondenzált pirimidinszármazékok előállítására. A vegyületek antitumor készítményekben alkalmazhatók. A föl sav, amely a hangyasavból vagy formaldehidből származó Q (egy szénatomos) egységek hordozója, különböző enzimatikus reakciókban koenzimként hat, ilyen reakciók a nukleinsavak bioszintézise, az aminosavak és peptidck metabolizmusa és metán termelése. A folsav különösen a nukleinsavak bioszintézisében lényeges szerepet tölt be a kétféle formilezési eljárásban, azaz a purinon keresztülmenő szintetikus eljárásban és a timidinen keresztül végrehajtott szintetikus eljárásban. A folsavat általában aktivált koenzim alakjává alakítják kétlépéses redukciós eljárásban, a vegyület ezt követően lesz biológiailag aktív. Az ametopterin (metotrexát MTX) és rokonvcgyületei ismert módon gátolják a dihidrofolsavnak tetrahidrofolsawá való redukálását, mivel a második lépésben erélyesen kötődnek a domináns enzimhez (hididrofolsav reduktáz). Az említett hatóanyagokat antitumor hatóanyagként fejlesztették ki, mivel zavarják a DNS szintézisét és így a sejteknek az elpusztulását okozzák és ennek következtében fontos klinikai szerepük van. Leírták, hogy az új tetrahidroaminopterin antitumor szer (5,10-dideaza-5,6,7,8-tetrahidroaminopterin: DDATHF) az előzőekben ismertetett hatóanyagoktól eltérően nem gátolja a dihidrofolsav reduktázt és fő mechanizmusa a glicinamid ribonukleotid transzformiláz gátlása, ez az enzim a purin bioszintézisének kezdeti lépésében szerepel [Journal of Medicinal Chemistry, 28,914 (1985)]. Tanulmányokat folytattak a rák gyógyítására és kifejlesztettek olyan hatóanyagokat, amelyek erős hatásúak és rendkívül specifikus toxicitásúak a rákos sejtekkel szemben, ez a toxicitásuk bizonyos új mechanizmuson alapul. Az MTX antitumor szer, amelynek hatásmechanizmusa a folsawal szembeni antagonizmuson alapul, elterjedt a klinikai használatban, bár terápiás hatása nem kielégítő, mivel viszonylag nagy a toxicitása és hatása kicsi a rákkal szemben. Ugyancsak nagy problémát jelent az, hogy a rákos sejtek toleránssá válnak ezzel a szerrel (MTX) szemben. A találmányunk szerinti új kondenzált pirimidinszármazékokat állítottunk elő, amelyek trimetilén láncot tartalmaznak és toxicitásuk olyan, hogy specifikusak a tumorsejtekkel szemben, és kiváló az antitumor hatásuk. A találmányunk ezen a felismerésen alapul. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben © jelentése 2,3-helyzetben anellált piridingyűrű vagy 2,3-helyzetben anellált tetrahidro-piridin-gyűrű, benzolgyűrű vagy tetrahidro-benzolgyűrű, X jelentése amino- vagy hidroxilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, de legalább kettő hidrogénatom, R5 és R6jelentése egyöntetűen hidrogénatom, vagy egyöntetűen vagy vegyesen 1-4 szénatomos allril- vagy benzilcsoport -, valamint sóik előállítására, oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben © , X, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott - vagy a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékát vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott - vagy sójával reagáltatjuk, és i) kívánt esetben az © jelentésében szereplő telítetlen gyűrűt hidrogénezéssel tetrahidro-származékká alakítjuk, és/vagy ii) kívánt esetben az R5 és R6 jelentésében szereplő 1-4 szénatomos alkij- és/vagy benzilcsoportot hidrolízissel hidrogénatomra cseréljük le, és/vagy iii) kívánt esetben a fentiek szerint kapott terméket ismert módon sóvá alakítjuk. A találmány tárgyátképezi továbbá eljárás az előzőek szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó antitumor készítmények (melyek az antitumor és rákellenes terápiában alkalmazhatók) előállítására. Ha az előzőekben definiált képletekben X jelentése hidroxilcsoport, az (I), (ü) és (IV) általános képletű vegyületek a megfelelő tautomerek egyensúlyi elegyében létezhetnek. A tautomerek egymásba való átalakulását az a) reakcióvázlat mutatja. Leírásunkban az egyszerűség kedvéért a tautomerek közül a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek elnevezését alkalmazzuk, de a vegyületek magukban foglalják az oxo-alakokat is. Az (I) általános képletű vegyületekben kettő vagy több aszimmetriacentrum létezhet és az aszimmetrikus szénatomon a vegyületek konfigurációja lehet S, R vagy S-R alak, kivéve a glutaminsav oldalláncból származó aszimmetrikus szénatomot, amely midig S(L) alakú. így tehát az (I) általános képletű vegyületeknek két vagy több diasztereomeije lehetséges, amelyek kívánt esetben egymástól ismert módon könnyen elválaszthatók és tisztítható. A jelentésében előnyös a 2, 3 helyzetben anellált piridingyűrű, amely adott esetben hidrogénezve van, így a 2,3 helyzetben anellált piridin- és tetrahidropiridingyűrű, különösen előnyös a tetrahidropiridin-gyűrű. Az R'-R6 csoportoknál szereplő 1-4 szénatomos alkilcsoportok lehetnek metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, tere-butil-c söpörtök. R1 jelentésében előnyös a hidrogénatom és az 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyös a hidrogénatom. R2, R3, R\ R5 és R6 előnyösen hidrogénatomot jelent. X jelentése előnyösen aminocsoport. Megemlítjük még azokat az (I), (II) és (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben az (A) általános képlett! molekularészben az © gyűrű jelentése 2, 3 helyzetben anellált piridingyűrű, amely lehet hidrogénezve, és a (B) általános képletű trimetilén oldallánc előnyösen az (A) kondenzált gyűrűs rendszerben a 6-os helyzetben kapcsolódik. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyeknek képlete megfelel az (IA) általános képletnek, a képletben X, R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a megadott, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat előállíthatjuk egy (III) általános képletű glutaminsavnak vagy sójának egy (II) általános képletű savval vagy reakcióképes származékával vagy sójával való acilezésével. Az acilezést lefolytathatjuk úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületet vagy sóját a (II) általános kép-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
