203099. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált kinolinium és izokinolinium származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 203 099 B 8 3. táblázat folytatása Példa Tetrabenazin TI ptózis anL ED» mg/kg (terápiás index) 3. 50,0 10,0 Amitriptylin 12,0 18,7 A vegyületek jelentősen felülmúlják terápiás szélesség vonatkozásában a referens antidepresszáns hatását 4. Reserpin ptózis antagonizmus egéren Módszer 10-10 egérből álló csoportokat kezeltünk 6 mg/kg reserpinnel se., 60 perc múlva adagoltuk a vizsgálandó anyag dózisát, a kontrollállatoknak pedig a vivőanyagot. 60 és 120 perc múlva számláltuk a csoportokban a zárt szemrésű állatokat. Az értékelést az előbbi ptózis-tesztnél megadott módon végeztük. 4. táblázat Példa Reserpin ptózis ant. egéren ED» mg/kg TI (terápiás index) 11. 33 60,6 8. 31 11,0 17. 40 25,0 18. 40 50,0 Amitriptylin 65 3,5 A vegyületek reserpin-gátló hatása mind abszolút dózis, mind terápiás index vonatkozásában kedvezőbb, mint a referens amitriptyliné. 5. Hexobarbital narkózis egéren Módszer: 6-6 egérből álló csoportokkal végeztük vizsgálatainkat. A per os kezelés után 1 óra múlva 40 mg/kg iv. adagolt hexobarbitallal idéztük elő az alvást, mind a kontroll-, mind a vegyületekkel kezelt csoportokon. Értékelés: A kontrollcsoport alvásidő átlagának 2,5- szeres értékét meghaladó alvásideje! állatokat tekintettük pozitív reakciójú egyedeknek, az így transzformált adatokkal ED» értéket számítottunk. 5. táblázat Példa Narkózispotencírozó ED» mgAg TI (terápiás index) 9. 56 16,1 6. 35 24,3 38., 4. 17 22,4 Meprobamát 260 4,2 A vegyületek mind abszolút dózis, mind terápiás szélesség szempontjából felülmúlják a referens vegyület szedatív jellegű hatását A naikózispotencírozó hatáshoz gyengébb motilitásgátló hatás is társul. 6. Fájdalomcsillapító hatás vizsgálata Ecetsavas writhing-teszt egéren Módszer: 20-25 g tömegű egereknek intraperitoneálisan Neubould módszere szerint 20 ml/kg volumenben 0,75%-os ecetsav beadása utáni 5. és 10. perc között minden állatnál számoltuk a jellegzetes writhing reakciókat, és az 5 perc alatti össz writhing számot, a kontroll állatoknál nyert érték százalékában fejeztük ki. A vizsgálatokat per os végeztük 60 paces előkezelési idővel, dózisonként 10 állaton. 6. táblázat Példa ED» mg/kg TI (terápiás index) 27. 23,8 42,0 4. 33,0 5,5 9. 107,3 8,4 1. 60,0 73 6. 120,0 7,1 38., 4. 65,0 5,8 Paracetamol 180 2,8 A vegyületek mind abszolút dózis, mind terápiás index vonatkozásában felülmúlják a referens Paracetamol hatását 7. Gyomor-bél perisztaltikára gyakorolt hatás vizsgálata Módszer: A vegyület antiperisztaltikus hatását Stickney és munkatársai módszerével, 20-25 g tömegű mindkét nembeli fehér egereken vizsgáltuk. A vegyületek dózisait 60 percnél a 10%-os szénszuszpenzió alkalmazása előtt adagoltuk, csoportonként 10-10 egérnek. A kontrollcsoportcár állatait azonos időben és módon vivőanyaggal kezeltük. Az egereket 20 perccel a szénszuszpenzió adagolása után leöltük és mértük a teljes, valamint a szénnel telt vékonybél hosszát. 7. táblázat Példa ED» mg/kg TI (terápiás index) 11. kb. 220 9,1 40. 63 13,85 Papaverin 280 mg/kg felett (36,1%-os gátlás) ED» nem határozható meg Az újabb kondenzált gyűrűs asz-triazin származékok minőségileg is eltérnek a korábbi molekuláktól. Gyakorlatilag megszűnt az antiaritmiás görcsgátló és antitremorin hatás, ugyanakkor a származékok egy részénél jelentős narkózispotencírozó és gyengébb motilitásgátló hatás jelentkezett. Az újabb származékoknál a hatás specifikusabbá vált. A vegyületekre jellemző az antidepresszáns hatás szedatív hatás komponenssel, vagy csak trankvillo-szedatív hatás, helyi érzéstelenítő és gyengébb fájdalomcsillapító hatás. A leghatékonyabb spazmolitikus vegyület jelentős antianginás hatással is rendelkezik. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban is5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
