203098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklusos kinolin-, naftiridin- és pirazino-piridin-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 203 098 B 8 vagy (VI) általános képletű csoport, L4 kilépő csoport és Ls kilépő csoport - egy (XV) általános képletű vegyülettel - a képletben k és B a fenti jelentésűek - reagálóinak, így egy (I) általános képletű vegyiiletet, egy (Ic) általános képletű vegyiiletet vagy az (I) és (Ic) általános képletű vegyületek keverékét állítjuk elő, és ha csak (Ic) általános képletű vegyiiletet állítottunk elő, akkor az (Ic) általános képletű vegyiiletet nem-nukleofil erős savval végzett kezeléssel (I) általános képletű vegyiiletté alakítjuk; vagy ha az (I) és (Ic) általános képletű vegyiiietek keverékét állítottuk elő, akkor a keveréket adott esetben nem-nukleofil óős savval kezelve az (Ic) általános képletű vegyiiletet (I) általános képletű vegyiiletté alakítjuk. A (XIV) általános képletű vegyületek a [B] reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A reakcióvázlat (XlVa) általános képletű vegyületének képletében L6 és L4 kilépő csoportok, így klór-, bróm-, alkoxi-karbonil-oxi-, fcnoxi-, benzil-oxi-, triíluor-metoxicsoport stb. A (XlVb) általános képletben L5 ugyanaz, mint L3 a (XHI) általános képletben. A (XI Va) és (XlVb) általános képletű vegyiiietek reakcióját oldószerben, például metilén-dikloridban, kloroformban, széntetrakloridban, benzolban, toluolban stb., -10 *C és körülbelül 25 ‘C hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0 *C-on végezzük. Ennél a reakciónál is, mint a fentiekben leírt B. reakciónál legalább 2 mól bázisra van szükség, amelyből 1 mólnak a (XlVb) általános képletű vegyületnek kell lenni. A (XV) általános képletű primer aminok jól ismertek és a kereskedelem ben kaphatók vagy a szokásos eljárásokkal előállíthatók. A (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek reakcióját oldószerben, így benzolban, toluolban, xilolban stb. végezzük, magasabb, az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. Alternatív módon, a reakciót elvégezhetjük az oldószer és 1 ekvivalens erős, nem-nukleofil, előnyösen vízmentes sav, így a p-toluolszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav stb. keverékében. Egy (XIV) és (XV) vegyidet reakciója eredményezhet (I) általános képletű vegyületet, (Ic) általános képletű vegyületet vagy a kettő keverékét. Ha csak (Ic) általános képletű vegyület képződik, akkor ezt nem-nukleofil erős savval, előnyösen vízmentes savval kezelve (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Erre a célra alkalmas savak a p-toluolszulfonsav és a trifluor-metán-szulfonsav, de természetesen más savak is használhatók. A reakciót oldószerben, például benzolban, toluolban, metilén-dikloridban stb. végezzük, magasabb hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontján. Ez a művelet természetesen elhagyható, ha a (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek reakcióját sav jelenlétében végezzük. d) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében szaggatott vonalak a t gyűrűben kettős kötéseket jelentenek és W egy (VE) általános képletű csoport, amelyben J, L és a szaggatott vonal a fenti jelentésűek, egy (XXI) általános képletű vegyületet - a képletben M, T, V, X, k és B a fenti jelentésűek - egy (XXIIa) vagy (XXEb) általános képletű vegyülettel - a képletekben J és L a fenti jelentésűek, L7 és L* kilépő csoportok, például halogén-, előnyösen brómcsoportok - reagáltatunk, s így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében W egy (VII) általános képletű csoport és a szaggatott vonal a (Vll) általános képletben egyszeres kötést jelent; - reagáltatunk, s így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében W egy (VII) általános képletű csoport és a szaggatott vonal a (VE) általános képletben kettős kötést jelent A (XXIIa) és (XXIIb) általános képletű vegyületek jól ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatók. A (XXI) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást a későbbiekben ismertetjük. A (XXI) általános képletű vegyületek reakcióját a (XXEa) vagy (XXIIb) általános képletű vegyületekkel oldószerben, például etil-acetátban, benzolban, kloroformban végezzük, magasabb hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forrási hőmérsékletén. Ha egy (XXIIb) általános képletű vegyületet alkalmazunk, akkor a reakciót bázis, így piridin jelenlétében kell végezni. A fenti eljárásokban, főképpen az a., b. és c. eljárásokban célszerű és néha szükségszerű a következő táblázat 1. oszlopában felsorolt csoportokat megvédeni. A szokást» védőcsoportok használhatók erre a célra. Az előnyös védőcsoportokat a táblázat 2. oszlopa tünteti fel. 1. 2. A megvédendő csoport A védett csoport-COOH -COO-alkil, -COO-benzil, -COO-fenil =NH =NCO-alkil, =NCO-benzil, =NCO-fenil =CO (i) vagy (j) csoport-OH (k) csoport-NHR (1) csoport, -NRCOCH3, amelyben R bármely aminoszubsztituens-NRCH2, fenilcsoport-NH2 (m) csoport Természetesen használhatók az irodalomból jól ismert más védőcsoportok is. A reakció vagy reakciók lezajlása után a védőcsoportokat az irodalomból jól ismert, szokásos eljárásokkal eltávolíthatjuk. Az a., b., c. vagy d. eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal más (I) általános képletű vegyületekké, szolvátokká vagy gyógyszerészetileg eEogadható sókká alakíthatók. Az alábbiakban ismertettünk példákat az ilyen átalakításokra. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a szaggatott vonalak a t gyűrűben kettős kötéseket jelentenek, és W egy (t) általános képletű csoport, amelyben E jelentése N+0', egy (XX) általános képletű vegyületet - a képletből a szubsztituensek jelentése a fenti - nátrium-volfiramát katalizátor jelenlétében hidrogén-peroxiddal reagáltatunk. A (XX) általános képletű vegyületek előálh'thatók az a., b. vagy c. eljárásrác szerint A (XX) általános képletű vegyület és a hidrogén-peroxid reakciója oldószerként vízben, nátrium-volframát katalizátor jelenlétében 0- 25 ‘C-on megy végbe. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a szaggatott vonalak a t gyűrűben nem kettős kötése és M és X azonosak vagy különbö5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
