203098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklusos kinolin-, naftiridin- és pirazino-piridin-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 203 098 B 4 faját a (üb) általános képletű vegyületek képezik, amelyek képletében Qo2 legfeljebb két, fenti definíciójú szubszti tuenst jelent. A (II) általános képletű csoportok harmadik előnyös alfaját a (IIc) általános képletű vegyületek képezik, amelyek képletében Qo-2 legfeljebb két, fenti definíciójú szubsztituenst jelent. A (ül) általános képletben a,c és d jelentése előnyösen CH2, a szaggatott vonal előnyösen nem kettős kötés és b előnyösen oxigénatom, S(0)r, N-Rm, emellett r, Rm a fenti jelentésűdé. Még előnyösebben b jelentése N-Rm és ebben R“ acil-, például acetilcsoport. A (IB) általános képletű csoportok előnyösen alfaját képezik a (Illa) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a szaggatott vonalak adott esetben jelenlévő kettős kötések; Q<>_2 legfeljebb két, a fentiekben definiált szubsztituens és E jelentése N+0\ ha az E-hez kapcsolódó szaggatott vonal kettős kötést jelent vagy E jelentése N-R“ (emellett Rm a fenti jelentésűek), ha az E-hez kapcsolódó szaggatott vonallal jelölt kettős kötés nincs jelen. Azoknak a vegyületeknek, amelyekben W egy (IV) általános képletű csoport, előnyös alfaját képezik a (IVa) általános képletű vegyületek, amelyek képletében B és R1 a fenti jelentésűek. A (IVa) általános képletben R1 előnyösen COORf, emellett Rf a fenti jelentésű, előnyösen C2H5 és B előnyösen 3-klór-fenilcsoporL Alternatív módon a (IVa) általános képletben R1 előnyösen CH3 és B előnyösen 3-klór-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 3-metil-tio-fenil- vagy 3-nitro-fenilcsoport. A (VI) általános képletben e és f jelentése előnyösen CH2 és a szaggatott vonal nem jelent kettős kötést, g a fenti jelentésű. A g betű jelentése előnyösen N-Rm, még előnyösebben N-CH3, míg B jelentése előnyösen fenilvagy szubsztituált fenil-, így 3-trifluor-metil-fenilcsoport. A (VII) általános képletben a szaggatott vonal előnyösen nem jelent kettős kötést és J és L együtt előnyösen egy (h) heterociklusos gyűrűt képeznek, amelyben R‘ fenUcsoport Alternatív módon a szaggatott vonal előnyösen nem jelent kettős kötést és J és L mindegyike előnyösen CHCOOCH3. A találmány szerint előállított előnyös vegyületek az (A) , (B), (Q, (D) és (E) képletű vegyületek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói. Az (A) vegyület elsősorban allergiás reakciók kezelésére alkalmas, míg a (B) , (C) és (D) vegyületek elsősorban gyulladások kezelésére használhatók. A leírásban alkalmazott kifejezések jelentése a következő: a halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; az alkil- (beleértve az alkoxi-, fenil-alkil-, fenil-alkoxi- és alkil-szulfonil-csoportok alkiliészeit) és alkiléncsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok és 1-4 szénatomot tartalmaznak; az acilcsoportok jelentése alkil-CO-csöpört, amelyben az alkilcsoport a fenti jelentésű. A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek az (I) általános képletű hatóanyagot egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval tartalmazzák, és allergiás reakciók, gyulladások, gyomorfekélyek, magas vérnyomás és túlburjánzással járó bőrbetegségek (például, pikkelysömör, lichenizációs ekcéma vagy seborrhcás bőrgyulladás) kezelésére és az immunválasz elfojtására alkalmasak emlősökben. Amint azt a fentiekben megjegyeztük, a találmány szerint előállított vegyületek egy aromás B csoporton a rendelkezésre álló szubsztitúciós helyektől függően legfeljebb két Q szubsztituenst tartalmazhatnak. Azokban a vegyületekben, amelyekben több mint egy Q szubsztituens van, ezek azonosak vagy különbözőek lehetnek, így a különböző Q szubsztituensek kombinációit tartalmazó vegyületek előállítása is a találmány oltalmi körébe tartozik. Ilyen Q szubsztituensek a hidroxi-, metil-, klór-, bróm-, nitro-, metil-tio-, metil-szulfonil-, karboxi- és hasonló csoportok. Ahol két szubsztituens ugyanazon a csoporton van jelen, mint például Rf az N(R% csoportban, akkor ezek a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek lehetnek nemszolvatált, valamint szolvatált formájúak, beleértve a hidratált formákat, például a hemihidrátot. A gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel, így a vízzel, etanollal és hasonlókkal képezett szolvatált formák a találmány céljaira általában ekvivalensek a nem-szolvatált formákkal. Bizonyos találmány szerinti vegyületek savas jellegűek, például azok a vegyületek, amelyek karboxi- vagy fenolos hidroxicsoportokat tartalmaznak. Ezek a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sókat képezhetnek. Ilyen sók például a nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium-, arany- és ezüstsók, továbbá a gyógyszerészetileg elfogadható am inokkal, így az ammóniával, alkil-aminokkal, hidroxi-alkil-aminokkal, N-metil-glükaminnal és hasonlókkal képezett sók. Bizonyos (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciős sókat és kvatemer ammóniumsókat képeznek. így például a pirido- vagy pirazino-nitrogénatomok erős savakkal sókat képezhetnek, míg a bázisos Q szubsztituenseket, így aminocsoportokat tartalmazó vegyületek gyengébb savakkal képeznek sókat. A sóképzéshez megfelelő savak a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav, metánszulfonsav és más ásványi vagy karbonsavak, amelyek az irodalomból jól ismertek. A sókat úgy képezzük, hogy a szabad bázisformák a kívánt sav elegendő mennyiségével reagáltatjuk, s így a szokásos módon sót állítunk elő. A szabad bázisformákat visszaállíthatjuk úgy, hogy a sót a megfelelő híg vizes bázis-oldattal, így híg vizes nátrium-hidroxid-, kálium-karbonát-, ammónia vagy nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük. A kvatemer ammóniumsókat a szokásos módon állítjuk elő, például úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyület tercier amin csoportját egy kvatemer csoportot képező vegyülettel, így alkil-jodiddal stb. kezeljük. A szabad bázisformák némileg különbözőek megfelelő sóformáiktól bizonyos fizikai tulajdonságok, így a poláris oldószerekben való oldhatóságuk tekintetében, de máskülönben a sók a találmány céljaira a megfelelő szabad bázisformákkal egyenértékűek. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek aromás gyűrűben nitrogénatommal rendelkeznek - amint azt a fentiekben definiáltuk - az aromás gyűrű nitrogénatomján is képezhetnek kvatemer sókaL Valamennyi ilyen, savval és bázissal képezett és kvatemer só a találmány szerint előállítható, gyógyszeré-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
