203098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklusos kinolin-, naftiridin- és pirazino-piridin-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 HU 203 098 B 34 3. Előkészítő példa 2-(3-klór-fenil-amino)-piridinil-3-karbonil-kloridot készítünk a következőképpen. Feleslegben (0,6 ml/mmól sav) szulfínil-kloridot adunk 0,38 mól 2-(3-klór-fenil-amino)-piridinil-3-karbonsavhoz, és az így kapott keveréket állni hagyjuk vagy 25 ‘C-on 2 órán át keverjük. A reakció katalizálásához N,N-dimetil-formamidra lehet szükség (0,008 ml/mmól sav). Ha a savklorid képződése befejeződött, akkor a feleslegben lévő szulfínil-kloridot lepároljuk. A reagens utolsó nyomait is eltávolítjuk úgy, hogy benzolt adunk hozzá és bepároljuk. Annak biztosítására, hogy a szilárd termék viszonylag sűrű és így könnyen kezelhető legyen, a bepárlást magasabb hőmérsékleten végezzük, de a hőmérséklet az 50 *C-ot célszerűen ne haladja meg. A szilárd anyagot benzollal és petrolétenel mossuk, így kapjuk a 2-(3-klór-fenil-arnino)-piridinil-3-karbonil-kloridot, olvadáspontja 110-114 *C. Az alábbi 5. táblázatban felsorolt 2-aril-amino-piridint 3-karbonsavakat használva, lényegileg a fenti eljárás alkalmazható a megfelelő karbonil-kloridok előállítására. Az eljáráshoz szükséges 2-aril-amino-piridinil-3-karbonsavak a 3 689 653 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. 5. táblázat 2-Aril-ainino-piridil-3 -karbonsav C v^cooh 1 A-MUr V Ar 5. példa Az enamin, 40mmól l-acetil-4-(l-pirrolidino)-1,2,5,6-tetrahidio-piridin és 43 mmól trietil-amin ekvimoláris mennyiségeit diklór-metánban (27 mmól/1 mól enamin) feloldjuk, és ezt az oldatot ekvimoláris menynyiségű 2-(3-klór-fenil-amino)-pirídinil-3-karbonilklorid 175 ml diklór-metánnal készített, lehűtött oldatához adjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át 0 ‘C-on és 20 órán át 25 ‘C-on keverjük. A szerves oldatot vízzel, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk. A szerves oldatot megfelelő exikkátor felett szárítjuk, szűrjük és a diklór-metánt és az esetleg feleslegben lévő trietil-amint lepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, kristályosítás után a 7-acetil-10-(3-klór-fenil)-6,8,9,10- -tetrahidropirido[2,3-b] [1,6]naftiridin-5(7H)-on olvadáspontja 238-242 *C. Úgy is eljárhatunk, hogy a maradékot éterrel eldörzsöljük, a szilárd anyagot kiszűrjük és kristályosítjuk. Kitermelés 50% (2). Az alábbi 6. táblázat 1. és 2. oszlopai szerinti 2-aril-amino-piridinil-3-kaibonsav-kloridokat és enaminokat alkalmazva, lényegileg a fentivel azonos eljárással a 3. oszlop szerinti vegyületeket állítjuk elő. Ha az enamin egy metil-tiocsoportot tartalmaz az enamin nitrogénatomjához kapcsolódó szénatomon, akkor a felszabadult metán-tiol eltávolítása céljából a kapott oldaton nitrogéngázt vezetünk át Az alábbi 7. táblázat 1. és 2. oszlopai szerinti 2-arilamino-piridinil-3-karbonsavkloridokat és enaminokat alkalmazva, a 3. oszlop szerinti vegyületeket állítjuk elő. 6. példa Az 5. példa szerinti eljárás bizonyos vegyületekkel tökéletlen ciklizációt adhat, vagyis egy (Ib) általános képletű köztiterméket vagy ennek a köztiterméknek és az előállítani kívánt ciklizált terméknek a keverékét eredményezheti. Ilyen esetekben a köztitermék intramolekuláris ciklizációja az előállítani kívánt termékké az alábbi eljárás szerint végezhető el. A 4. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy mint 2-aril-amino-piridinil-3-karbonil-kloridot; illetve enamint egy 2-(3-klór-fenil-amino)-piridinil-3-karbonsav-kloridot, illetve 2-(l-pirrolidino)-idént alkalmazzuk. A reakció köztitermékét, vagyis a [2-(3-klór-fenil-amino)-piridinil] -[2-( 1 -pirrolidino]-1 -indenil] -metánom (vagy ennek keverékét a megfelelő ciklizált termékkel) p-toluol-szulfonsawal kezeljük, lényegileg az 1. példában leírt módon (de a primer amin és az enamino-keton helyett a köztiterméket vagy a keveréket használva), s így kapjuk a ll-(3-klór-fenil)-10,ll-dihidro-5H-indeno[2,l-b][l,8]naftiridin-5-ont, amelyet etanolból kristályosítunk, így olvadáspontja bomlás közben 304-307 “C. Kitermelés 83% (3). 7. példa 0,01 mól etil-klór-formiátot 40 ml metilén-dikbridban feloldunk. Az így kapott oldatot 30 perc alatt hozzáadjuk 0,01 mól 2-anilino-nikotinsav és 0,01 mól trietil-amin 400 ml metilén-dikloriddal készített 3 °C-os oldatához. Az így kapott oldatot 2 órán át 3 *C-on tartjuk, s így 2-anilino-3-(etoxi-karbonil-oxi-karbonil)-piridint tartalmazó oldatot kapunk. Ehhez az oldathoz adjuk 0,01 mól 3,3-dimetil-9-(l -pinolidinil)-1,5-dioxa-spiro[5,5]undec-8-én enamin 60 ml metilén-dikloriddal készített oldatát 15 perc alatt. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket még 2 órán át 3 ‘C-on és 24 órán át 25 ‘C-on tartjuk. A metilén-dikloridos oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 4 rész hígított vizes sósav-oldattal és végül vízzel mossuk. A metilén-dikloridos oldatot szárítjuk és az oldószert lepároljuk, így kapjuk a naftiridinont, a 6,8,9,10-tetrahidio-5 \5 ’ -dimetil-10-fenil-spiro[benzo-[b][l,8]naf-tiridin-7-(5H),2-[13]dioxán]-5-ont, amit szükség esetén kromatografálunk és végül etil-acetát és metanol keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 235,5-238,5 ‘C. Kitermelés 48%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
