203092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként labdánszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyag előállítására
15 HU 203 092 B 16 op.: 187-188 #C. 6. la,9a-dihidroxi-7ß-(3-N,N-dimetil-amino-propionil-oxi)-acetoxi-8,13-epoxi-labd-5,14-dién-11-on. 7. 1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-(3-morfolino-propionil-oxi)-acetoxi-labd-5,14-dién-l 1-on. 8. la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-(3-N-metil-piperazino-propionil-oxi)-acetoxi-labd-5,14-dién-11 -on. 14. példa la-terc-Bulil-dimetil-szilil-oxi-8,13-epoxi-9a-hidroxi-7$-(hidroxi)-acetoxi-labd-5,l 4-dUn-l 1 -on A 3. példában lebt eljárással 2,7 ml bnóm-acetil-bromidot adunk 11,0 g la-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7ß,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-5,14-dién-11 -önhöz. A reakcióelegy feldolgozásakor kapott maradékot 40 ml hexamtil-foszforamidban feloldjuk, és szobahőmérsékleten 1,8 g nátrium-formiáttal kezeljük. A reakcióelegyet 6 órán keveijük, és szobahőmérsékleten 48 órán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, és a kloroformos oldatot 1250 g semleges alumínium-oxiddal töltött kolonnára visszük, és 2 liter kloroformmal, majd kloroform/metanol (9:1) eleggyel (4 liter) extraháljuk. Ezután a vegyületet tartalmazó frakciókat összeöntjük és betöményítjük. Az így kapott olajat kromatográfiásan etil-acetát/petroléter (2:8) eluenssel tisztítjuk. Kitermelés: 10,0 g (81%). A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő. Ha kiindulási vegyületként 8,13-epoxi-la,7ß,9a-trihidroxi-labd-5,14-dién-11-ont alkalmazunk, akkor la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-(hidroxi)-acetoxi-labd-5,14-dién-11 -ont kapunk. Op.: 156 *C. Hasonló módon álhtjuk elő az la,9a-dihidroxi-8,13- -epoxi-7ß-(formil-oxi)-acetoxi-labd-5,14-dién-11 -ont, amikor kiindulási anyagként 8,13-epoxi-la,7ß,9a-trihidroxi-labd-5,14-dién-11 -ont alkalmazunk. 15. példa la-terc-BuLil-dimetil-szilil-oxi-7$-(kloroacetoxi)-acetoxi-8,13-epoxi-9a-hidroxi-labd-5,14-dién-l 1 -on A 6. példa szerinti eljárással loc-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-8,13-epoxi-7ß-(hidroxi)-acetoxi-9a-hidroxi-labd-5,14-dién-ll-on kiindulási vegyülettel és klór-ecetsavval megkapjuk az la-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7ß-(kl0r-acetoxi)-acetoxi-8,13-epoxi-9a-hidroxi-labd-5,14-dién-1 1-ont. Kitermelés: 59%. Op.: 143-145 *C. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 7-ß-akriloil-oxi- la-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-8,13- -epoxi-7ß-hidroxi-labd-5,14-dién-11-ont kapunk la-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-8,13-epoxi-7ß,9a-dihidroxi-labd-5,14-dién-11-ónból és akrilsavból kiindulva. 7ß-(akriloxil-oxi)-acetoxi-la-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-8,13-epoxi-9a-hidroxi-labd-5,14-dién-11-ont kapunk la-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-8,13-epoxi-7ß-(hidroxi)-acetoxi-9a-hidroxi-labd-5,14-dién-ll-onból és akrilsavból kiindulva. 16. példa la,9a.-Dihidroxi-8,13-epoxi-7$-(piperidino-acetoxi)-acetoxi-labd-5,14-dién-ll-on 0,5 ml piperídint adunk 20 ml diklór-metánban oldott 0,5 g la-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7ß-(klör-acetoxi)-acetoxi-8,13-epoxi-9a-hidroxi-labd-5,14-dién-11 -önhöz. A reakció 1,5 óra alatt lezajlik. A reakcióelegy feldolgozásakor kapott maradékot a 11. példában leírtaknak megfelelően 0,85 ml 0,1 mól/literes oldat tetra-buül-ammónium-fluoriddal tetrahidrofuránban reagáltatjuk. A reakcióidő 20 perc múlva teljesen lezajlik. Az így kapott terméket kromatográfiásan acetonitril/kloroform/diizopropil-éter/dietil-amin (2 : 50 : 47 : 1) eluálószerrel tisztítjuk. Kitermelés: 0,240 g (54%) Op.: 108-110 *C. Hasonló módon állítjuk elő az la,9a-dihidroxi-8,13- -epoxi-7ß-(morfolino-acetoxi)-acetoxi-labd-5,14-di0n-11-ont, amikor is piperidin helyett morfolint alkalmazunk. Op.: 145-146 *C. Megfelelő am inok alkalmazásával hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: la,9a-dihidroxi-7ß-(N,N-dimetil-amino-acetoxi)-acetoxi-8,13-epoxi-labd-5,14-dién-11-on. 7ß-(NJ^-dietil-amino-acetoxi)-acetoxi-la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-5,14-dién-l 1-on. la,9a-dihidroxi-7ß-(2,6-dimetil-morfolino-acetoxi)-acetoxi-8,13-epoxi-labd-5,14-dién-l 1-on. 1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino-acetoxi)-acetoxi-labd-5,14-dién-11 -on. 17. példa 7$-Amino-karbonil-oxi-la.,9a.-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-5,14-dién-l 1 -on 25 ml szárított toluolban feloldunk 1,3 g (2,69 mmól) 1 a-teic-butil-dimetil-szilil-oxi-7ß,9a-dihidroxi-8,13- -epoxi-5,14-dién-11-ont, és az elegyhez adunk 0,34 g (4,2 mmól) kálium-cianátot, majd állandó keverés közben hozzáadunk 0,34 ml (4,4 mmól) TFA-l A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és etil-acetáltal extraháljuk. A szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük és betöményítjük. A maradékot kromatográfiásan etil-acetát/petroléter (4 : 6) eluálószerrel tisztítjuk, így 7ß-amino-karbonil-oxi-la-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-8,13-epoxi-9a-hidroxi-labd-5,14-dién-l 1-ont (0/26 g) és 7ß-amino-karboniloxi- la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-5,14-dién-11 -on-hemihidrátot (0,023 g) kapunk. Az első vegyületről all. példa szerinti módon a védőcsoportot eltávolítjuk. Kitermelés: 0,182 g. Op.: 233-234 ’C. 18. példa 1 a,9a-Dihidroxi-8,13-epoxi- 7$-morfolino-acetoxi-labd-5,14-dién-l 1-on-hidroklorid 10 ml metanolban feloldunk 0,3 g la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-morfolino-acetoxi-labd-5,14-dién-11- -ont, és a jéggel lehűtött oldathoz adunk éteres sósavoldatot. Annyi sósavoldatot adunk, hogy az elegy pH-ja 2 legyen. A kivált csapadékot leszűrjük, és szárított éterrel mossuk. A maradékot metanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 90%. Op. 192-194 *C (bomlik) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
