203092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként labdánszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyag előállítására
11 HU 203 092 B 12 mmól) 2-bróm-propionil-bromidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél órán keresztül még keverjük. Az elegyhez adunk egy második alikvot mennyiségű 2-bróm-propionil-bromidot (0,56 ml, 5,35 mmól), és az elegyet szobahőmérsékleten még 6 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük. A maradékot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, és 10%-os sósavoldattal, vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk és betöményítjüik. A maradékot tisztítás nélkül a következő fokozatban alkalmazzuk. 5. példa 1 a^a-Dihidtoxi-8,13-epoxi- 7$-morfólino-acetoxi-labd-5,14-dién-ll-on összekeverünk 10 ml morfolint és 0,85 g, 2,0 mmól 7ß-kl0r-acetoxi- la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-5,14-dién-l 1-ont, és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist konyhasóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük, majd betöményítjük. A maradékot kloroform/petroléter elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 56,3%. Op.: 164-166 *C. A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő. Az első 11 vegyületet éteres sósavoldattal kezeljük, így a megfelelő hidrokloriddá alakítjuk. 1. la,9a-dihidroxi-7ß-dimetil-amino-acetoxi-8,13- -epoxi-labd-5,14-dién-l 1-on, op.: 208-210 *C. 2.7ß-dieiil-amino-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13- -epoxi-labd-5,14-dién-ll-on, op.: 169-170 *C 3.1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-pirrolidino-acetoxi-labd-5,14-dién-ll-on, op.: 206-208 'C 4.1 <x,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-piperidino-acetoxi-labd-5,14-dién-l 1-on. 5. la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-homopiperidino-acetoxi-labd-5,14-dién-ll-on, op.: 154-155 ‘C. 6. la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-morfolino-acetoxi-labd-5,14-dién-ll-on, op.: 164-166 ‘C. 7. la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-N-metil-piperazino-acetoxi-labd-5,14-dién-ll-on, op.: 219-220 *G 8. la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-tiomorfolino-acetoxi-labd-5,14-dién-l 1-on, op.: 157-158 *C. 9.1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-(4’-metil-piperidino-acetoxi)-labd-5,14-dién-ll-on, op.: 204-205 ‘C. 10. la,9<x-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-(3’-metil-piperidino-acetoxi)-labd-5,14-dién-ll-on, op.: 179-181 *C. 11. la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-(4,-hidroxi-4’-fenil-piperidino)-acetoxi-labd-5,14-dién-11 -on, op.: 165-166 ‘C. 12.1 a,9a-dihidroxi-7ß-(2’ ,6’ -dimetil-morfolino-acetoxi)-8,13-epoxi-labd-5,14-dién-ll-on, op.: 191— 192 *C. 13. la,9a-dihidroxi-7ß-(4’-N,N-dimetil-amino-butiril-oxi)-8,13-epoxi-labd-5,14-dién-ll-on, op.: 177— 178 *C. 14. la,9a-dihidroxi-7ß-(4’-dietil-amino-butiril-oxi)-8,13-epoxi-labd-5,14-dién-11 -on, op.: 149-150 *C. 15. la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-(4’-piperidino-butiril-oxi)-labd-5,14-dién-ll-on, x 0,5 H20, op.: 185-186 ‘C. 16.1 a,9a-dihidroxi-8,13 -epoxi-7ß-(4 ’-morfolino-butiril-oxi)-labd-5,14-dién-ll-on, op.: 183-184 *C. 17. la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß(4’-N-metil-piperazino-butiril-oxi)-labd-5,14-dién-l 1-on, op.: 196- 197 *C. 18. la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-[4,-(4”-hidroxi-4”-fenil-piperidino)-butiril-oxi] -labd-5,14-dién-11- -on, op.: 132-133 *C. 19. la,9a-dihidroxi-7ß-(5’-dimetil-amino-valeril-oxi)-8,13-epoxi-labd-5,14-dién-ll-on, op.: 172-173 ’C. 20.1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-(5 ’-piperidino-valerü-oxi)-labd-5,14-dién-ll-on, op.: 166-169 *C. 21.1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-(5 ’-morfolino-valeril-oxi)-labd-5,14-dién-11 -on, op.: 168-169 *C. 22. la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-(5’-N-metil-piperazino-valeril-oxi)-labd-5,14-dién-11-on, op.: 161— 162 *C. 23. l<x,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-(2’-piperidino-propionil-oxi)-labd-5,14-dién-ll-on, op.: 199- 203 *C. 6. példa la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7$-(2Rr3-0-izopropilidino-propioniloxi)-labd-5,14-dién-l 1 -on 25 ml szárított etil-acetátba adunk 1,0 g (2,86 mmól) 8,13-epoxi-1 a,7ß ,9a-trihidroxi-labd-5,14-dién-11 -ont, és a következő összetételű lehűtött elegyhez adjuk: 50 ml szárított etil-acetát, 0,7 g (5,73 mmól) 4-NJ4-dimetil-amino-piridin, 1,85 g (8,97 mmól) diciklohexil-karbodiimid és 0,926 g (6,34 mmól) 2R,3-0-izopropilidino-propionsav. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 (kán keresztül állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez adunk 0,5 ml, 873 mmól ecetsavat, és az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet további etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük, és a szűrletet lehűtött vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd konyhasó oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan etil-acetát/diizopropiléter/petroléter (8 : 46 : 46) eleggyel tisztítjuk. A tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk, majd n-pentánból átkristályosítjuk. Kitermelés: 22,6%. Op.: 151-153 *C. Az 1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-(2S ,3-O-izopiopilidino-propionil)-labd-5,14-dién-11-ont megfelelő módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2R,3-0- -izopropilidino-propionsav helyett 2S ,3 -O-izqjropilidino-propionsavat alkalmazunk. 7. példa la,9a-Dihidroxi-8,13-epoxi-7$-(2RJ-dikidroxi-propioniloxi)-labd-5,14-dién-l 1-on Nitrogéngáz atmoszférában 0,384 g (2,02 mmól) ptoluol-szulfonsav-monohidrátot állandó keverés közben 24 ml metanolban oldott 0,52 g (1,09 mmól) la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-(2R3-0-izopropilidino-propionil-oxi)-labd-5,14-dién-ll-onhoz adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 óráig keverjük, majd 40 ’C-nál alacsonyabb hőmérsékleten vákuumban betöményítjük. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan etil-acetát/diizopropil-éter (3:7) eluálószerrel tisztítjuk. A tiszta frakciókat összeöntjiik, betöményítjük, és a maradékot etil-acetál/petroléter elegyből átkristályosítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
